前动力蛋白受体2在心脑血管及神经退行性疾病治疗中的研究进展

心脑血管及神经退行性疾病是好发于中老年人群的常见疾病,具有较高的致残率和病死率,严重威胁着人类健康。前动力蛋白受体2(prokineticin 2,PK2)是新发现的一种分泌性蛋白,通过与其受体(prokineticin receptor,PKR)1或2结合,在许多生理病理过程中发挥着重要的作用。与PK2/PKRs相关的众多研究显示,该信号通路在心脑血管及神经退行性疾病的发生发展过程中扮演着十分重要的角色,通过研究探讨它们之间的联系,PK2/PKRs将可能成为临床上治疗该类疾病的新靶点。

雌激素与阿尔采末病

阿尔采末病(AD)是一种慢性的大脑神经退行性变性疾病,主要表现为进行性远近记忆力障碍、语言、情感、认知、行为等方面改变。近年研究发现,AD的发病与雌激素缺乏有密切关系。雌激素可通过多种途径、环节延缓AD发生、发展。如促进可溶性β淀粉样蛋白(Aβ)生成,维持中枢神经元组织结构,影响中枢神经递质含量、酶活性、载脂蛋白E(apoE)生成及抗氧化等。目前,雌激素作为预防和治疗AD的药物日益受到重视,可望在AD的综合治疗中发挥一定作用。

MCI-186减轻Aβ_(1-40)诱导PC12细胞tau蛋白磷酸化的研究

目的探讨依达拉奉(MCI-186)对β样淀粉蛋白(Aβ1-40)引起的PC12细胞tau蛋白磷酸化的保护作用及其机制。方法采用Western印迹等检测Ser396,Ser199/202,Tau-5及GSK-3β,GSK-3βSer9磷酸化水平,观察MCI-186对Aβ25-35致PC12细胞的损伤保护作用。结果模型组tau蛋白在Ser396、Ser199/202位点的磷酸化水平及总tau蛋白水平在Aβ1-40作用3h后开始升高,同时GSK-3β的表达增多,磷酸化GSK-3βSer9的表达减少,MCI-186保护组tau蛋白在Ser396,Ser199/202位点的磷酸化水平和总tau蛋白水平均明显低于Aβ模型组(P<0.05),GSK-3β的表达减少,磷酸化GSK-3βSer9的表达增多(P<0.05)。结论在Aβ1-40诱导PC12细胞损伤过程中,出现了tau蛋白的过度磷酸化,可以使Ser396,Ser199/202位点及Tau-5蛋白升高。激活GSK-3β是产生tau蛋白过度磷酸化的主要途径。MCI-186可通过抑制GSK-3β的活性,从而减轻Aβ1-40诱导的tau蛋白过度磷酸化,而达到保护神经细胞的目的。

凋亡通路及caspases在阿尔茨海默病中作为治疗靶点的研究

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种神经退行性疾病。根据近年来的研究,AD的可能致病因素主要是由tau、APP以及Aβ引起神经元退化以及神经细胞凋亡。tau经caspases切割后会发生聚集,进而发生神经纤维缠结使神经元退化及死亡。细胞凋亡途径都需要caspases的活化,并且是凋亡的启动者、执行者。APP经β-、γ-分泌酶作用产生sAPPβ、Aβ_(40/42),其中Aβ_(42)经DR4/5激活下游凋亡信号以及经caspase切割形成的C31片段,可促进细胞凋亡。sAPPβ水解后产生的N-APP可经DR6促进神经元的异常发展,但水解位点及机制并不清楚。其中,caspase可以通过作用于γ-分泌酶激活蛋白调节Aβ_(40/42)以及C31的生成,进而影响AD的发生。目前关于AD的治疗还没有针对caspase的药物。在这篇综述中,我们就神经细胞凋亡机制及其通路中caspases在AD发生过程中的相关作用进行阐明,为药物研发以及临床治疗提供一些可能的治疗靶点。

丙戊酸钠对APP/PS1转基因小鼠自主活动及脑形态结构的影响

目的研究丙戊酸钠(valproic acid,VPA)对APP/PS1双转基因阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)模型小鼠自主活动及脑组织形态结构的影响,探讨VPA对AD的保护作用及可能机制。方法将3月龄APP/PS1双转基因小鼠及同窝野生型小鼠分为VPA处理组和生理盐水对照组,运用VPA[30 mg/(kg.d)]和等量生理盐水腹腔注射4周。旷场实验观察各组小鼠的自主活动能力;尼氏染色、透射电镜观察各组小鼠脑组织的病理改变。结果行为学结果显示:与野生型小鼠相比,AD模型小鼠自主活动明显减少(P<0.05);野生型小鼠VPA处理组与对照组自主活动无明显差异(P>0.05);而AD模型小鼠VPA处理组比对照组的自主活动明显减少(P<0.05)。尼氏染色显示:AD模型小鼠脑内神经元密度显著低于野生型小鼠。AD模型小鼠中,对照组脑内神经细胞明显肿胀,尼氏小体明显减少而致细胞质淡染,神经细胞密度降低(85.2±13.3);而VPA处理组脑内神经元肿胀程度明显减轻,神经元数量显著回升(116.9±16.2,P<0.05),但VPA不影响野生型小鼠脑内的神经元数量及形态(VPA处理组:142.2±24.4 vs生理盐水对照组:136.7±23.1,P>0.05)。电镜结果显示AD模型小鼠对照组脑内神经元细胞核、线粒体及神经毡肿胀明显,突触结构稀松;而AD模型小鼠VPA处理组脑内神经元细胞核、线粒体及神经毡的水肿明显减轻,突触结构清晰。结论 VPA可显著减少APP/PS1双转基因AD模型小鼠的自主行为,显著减轻躁狂症状;VPA可改善APP/PS1双转基因小鼠脑内神经细胞的形态结构,减少肿胀的神经元并抑制神经元数量的减少。

甲醛对PC12细胞内源性H_2S生成的影响

目的观察甲醛对PC12细胞内源性硫化氢(hydrogensulfide,H2S)生成的影响,以探讨甲醛损伤PC12细胞的新机制。方法 RT-PCR方法检测PC12细胞的胱硫醚-β-合酶(cystathionine-beta-synthase,CBS)mRNA的表达;亚甲基蓝分光光度计法检测PC12细胞CBS活性及PC12细胞内源性H2S的含量;MTT法观察PC12细胞的存活率。结果甲醛可以抑制PC12细胞CBS的表达及其活性,减少内源性H2S的生成;甲醛可以明显地降低PC12细胞的存活率。结论甲醛能抑制CBS的表达和活性,减少内源性H2S生成,这可能与其损伤PC12细胞有关。

阿尔茨海默病及其治疗药物研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是导致全球老年人死亡的神经类重大疾病之一,AD患者生活往往不能自理,给患者及其家属带来严重负担。AD的发病机制目前尚未研究清楚,β淀粉样蛋白级联假说是当前公认的AD发病机制。在该假说基础上,一些新的AD发病机制,如Tau异常磷酸化、昼夜节律、易感基因、炎症学说等都会对AD进程产生影响。免疫疗法、外泌体的研究、光刺激等新的治疗AD的方法也逐渐出现。该文主要以AD研究进展为依据,阐述AD可能的发病机制及其药物研发的新方向。

新型益脑双联体防治阿尔采末病作用及机制研究进展

阿尔采末病(Alzheimer’s disease,AD)是多因素、多环节机制介导的复杂疾病,"一药多靶位"药物可能是防治AD最有前途的方向。新型益脑双联体[Bis(n)-Cognitin]是本研究小组改造自他克林的高活性抗AD双联体。实验研究表明,Bis(n)-Cognitin可同时作用乙酰胆碱酯酶、β-分泌酶、N-甲基-D-天冬氨酸受体、神经元型一氧化氮合酶等多个AD重要靶标,具有抑制β-淀粉样蛋白神经毒性、阻断神经兴奋性毒性、降低氧化应激和线粒体损伤、改善动物学习记忆能力、在体对抗神经细胞凋亡等作用,极有可能成为未来防治AD的高效药物。

以β-分泌酶为靶标的阿尔采末病防治药物研发进展

β-分泌酶作为β-淀粉样蛋白产生的限速酶,被认为是治疗阿尔采末病的靶标之一。抑制β-分泌酶的活性可以降低阿尔采末病关键致病因素β-淀粉样蛋白的生成,阻止β-淀粉样蛋白有害级联反应,从而达到治疗阿尔采末病的目的。目前以β-分泌酶为靶标防治阿尔采末病的药物研发主要有以下几类:一是包括肽类、拟肽类和化学小分子在内的化学药,二是中药和天然产物,另外还有诸如抗体和核酸的生物制剂。该文对以β-分泌酶为靶标的药物研发进展进行了综述。

早老蛋白(Presenilins)功能研究进展

编码早老蛋白（Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ，ＰＳｓ）的基因ｐｓ－１、ｐｓ－２被认为是构成早发家族性老年痴呆（ｅａｒｌｙ－ｏｎｓｅｔ ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＦＡＤ）的主要致病基因。早老蛋白具有８个跨膜区的结构，在神经系统广泛表达。其功能尚未完全明确，最近几年的研究主要集中在早老蛋白与淀粉样沉淀前体蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ， ＡＰＰ）的切割、 Ｎｏｔｃｈ信号路径（Ｎｏｔｃｈ ｐａｔｈｗａｙ）、钙离子稳态的扰乱及细胞凋亡（ａｐｏｔｏｓｉｓ）的关系上。

阿尔采末病发病机制与表观遗传学研究进展

简要介绍AD神经化学改变的机制、表观遗传学与基因表达的调节和表观遗传学机制在SAD(sporadic Alzheimer′s disease,SAD)中的作用结果。近几十年来对AD的基础研究进展,初步揭开了AD深不可测的神经化学改变的谜团,尤其是近些年将SAD复杂的蛋白质表达异常定位在表观遗传学疾病,使AD的发病原因、机制和防治提出了新的策略性方向,随着对表观遗传学生物特性的理解,AD更值得深入的研究。

浅淡中医治未病理论对轻度认知功能障碍的三级预防

随着人们生活水平的不断提高，医学模式的迅速转变，预防为主的观念越来越深入人心［1］，养生保健也成为大家茶余饭后的话题，人们的生活目标也开始转向为预防疾病，维持和促进健康，提高生活质量，这就打开了中医治未病的广阔空间。把中医治未病理论与西医的预防医学结合起来就显得尤为重要。