辐射复合不同减压负荷暴露致大鼠急性损伤的效应及其可能的机制

目的观察特定辐射剂量复合减压暴露致大鼠损伤的效应及其可能的机制。方法81只雄性SD大鼠,随机分为空白对照组(n=9)、单纯辐射组(n=18)、辐射+低负荷减压组(n=18)、辐射+中负荷减压组(n=18)和辐射+高负荷减压组(n=18)。除空白对照组外,大鼠接受4Gy的60Coγ射线全身照射,然后进行快速上浮脱险实验,高气压暴露方案分别为在水下57m停留30min、45min或60min后(30±5)s内减至常压,单纯辐射组不进行高气压暴露。出舱后0.5h观察各组大鼠行为和死亡情况,分别于3h和72h取血(腹主动脉)和肺组织,分析肺湿/干重比(W/D)、肺组织病理及血清白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)和血栓素B2(TXB2)含量的变化。结果与空白对照组和单纯辐射组比较,辐射+低负荷减压组大鼠伤死率差异无统计学意义(P>0.05),辐射+中负荷减压组和辐射+高负荷减压组大鼠伤死率均明显增高(P<0.05)。与空白对照组比较,其他各组大鼠减压结束后3h肺W/D差异均无统计学意义(P>0.05),减压结束后72h肺W/D均升高(P<0.05)。HE染色结果显示,与空白对照组比较,单纯辐射组大鼠肺间质轻度水肿;辐射+低负荷减压组大鼠肺组织水肿明显,肺泡腔内可见少量红细胞渗出;辐射+中负荷减压组和辐射+高负荷减压组大鼠肺组织水肿、充血及炎性细胞浸润更为严重。与空白对照组和单纯辐射组比较,各辐射+减压组血清IL-1β、IL-6、TNF-α、MDA、NO、ICAM-1、TXB2水平均升高(P<0.05),SOD活性均降低(P<0.05);与辐射+低负荷减压组比较,辐射+中负荷减压组和辐射+高负荷减压组大鼠血清IL-1β、IL-6、MDA、ICAM-1、TXB2水平均增高(P<0.05),SOD活性均降低(P<0.05);除空白对照组外,与减压结束后3h比较,各组大鼠减压结束后72 h血清IL-1β、IL-6、TNF-α、MDA、NO、ICAM-1、TXB2水平均降低(P<0.05),SOD活性均增强(P<0.05)。结论高减压负荷可致辐照+高气压暴露的大鼠伤死率增高,辐射和减压复合损伤效应的潜在机制可能与炎症、免疫应激、氧化损伤、血管舒缩活性和凝血机制相关。

基于网络药理学方法与分子对接技术探究左西孟旦治疗低氧肺动脉高压的作用机制

目的通过动物实验探究左西孟旦(levosimendan,LEVO)对低氧肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)的作用,使用网络药理学方法与分子对接技术进一步探索其潜在作用机制。方法构建HPH大鼠模型,检测右心收缩压及右心重构指数;通过HE、Masson和VG染色分析大鼠肺组织病理学变化。检索Swiss Target Prediction、DrugBank Online、BatMan、Targetnet、SEA、PharmMapper数据库,筛选药物靶点;从GeneCards、OMIM数据库中检索疾病靶点;确定二者交集靶点后,构建“药物-靶点-疾病”网络;构建蛋白互作网络并筛选出核心靶点;使用DAVID数据库进行GO和KEGG通路富集分析;用AutoDock软件对核心靶点进行分子对接。结果动物实验结果表明,LEVO对HPH具有明显治疗作用;网络药理学结果显示,SRC、HSP90AA1、MAPK1、PIK3R1、AKT1、HRAS、MAPK14、LCK、EGFR、ESR1等是发挥治疗作用的关键靶点;分子对接显示,LEVO与度值前5的核心靶点均对接良好。结论LEVO可能通过多靶点发挥对HPH的治疗作用。

Circ_0038467通过靶向miR-940调控缺氧缺糖诱导神经细胞损伤的机制

目的探讨circ_0038467对缺氧缺糖(hypoxia-glucose deprivation,OGD)诱导的神经细胞损伤的影响及其可能作用机制。方法分离培养原代大鼠皮质神经细胞,采用OGD诱导大鼠皮质神经细胞建立细胞损伤模型;si-NC、si-circ_0038467、miR-NC、miR-940 mimics分别转染至大鼠皮质神经细胞后OGD处理6 h,si-circ_0038467和anti-miR-NC或anti-miR-940分别共转染至大鼠皮质神经细胞后OGD处理6 h;qRT-PCR法检测circ_0038467、miR-940的表达量;CCK-8法、流式细胞术分别检测细胞增殖及凋亡;LDH法检测细胞损伤情况;双荧光素酶报告实验用于靶向关系检测;Western blot检测cleaved caspase-3、cleaved caspase-9蛋白表达。结果OGD诱导的神经细胞中circ_0038467上调且miR-940下调(P<0.01);转染si-circ_0038467或miR-940 mimics后,细胞存活率升高(P<0.01),而LDH释放率、凋亡率和cleaved caspase-3、cleaved caspase-9水平下降(P<0.01);circ_0038467可靶向结合miR-940;相对于OGD+si-circ_0038467+anti-miR-NC组,细胞存活率在OGD+si-circ_0038467+anti-miR-940中降低(P<0.01),而LDH释放率、凋亡率和cleaved caspase-3、cleaved caspase-9水平增加(P<0.01)。结论干扰circ_0038467可上调miR-940表达保护神经细胞免受OGD诱导的氧化应激以及凋亡。

外源性硫化氢对肾小球系膜细胞缺氧/复氧损伤的影响及其机制

目的探讨外源性硫化氢(hydrogen sulfide,H_(2)S)对肾小球系膜细胞缺氧/复氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)损伤的影响,并阐明其相关作用机制。方法H/R诱导小鼠肾小球系膜细胞系(SV40MES13)建立细胞损伤模型。细胞增殖试剂盒(CCK8)检测细胞活力,荧光探针技术分别检测H_(2)S和活性氧(ROS)含量,生化试剂盒检测超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量,Hoechst 33342染色检测细胞凋亡率;Western blot检测胱硫醚-γ-裂解酶(cystathione-gamma-lyase,CSE)、细胞凋亡相关蛋白(cleaved-caspase-3、Cyt c和Bcl-2)表达及信号通路相关蛋白(ERK1/2、Phospho-ERK1/2)活性。结果与对照(Control)组相比,缺氧/复氧(H/R)组细胞活力、内源性H_(2)S含量CSE蛋白表达、SOD活性及Bcl-2蛋白表达均明显降低;细胞凋亡率、MDA和ROS含量、Cyt c及cleaved caspase-3蛋白表达均显著升高;同时,磷酸化ERK1/2(p-ERK1/2)活性明显降低。与H/R比较,H/R+NaHS(外源性H_(2)S供体)逆转了H/R对上述指标的影响。另外,PD98059(ERK1/2抑制剂)减弱了NaHS对磷酸化ERK1/2的作用。结论肾小球系膜细胞H/R损伤与内源性CSE/H_(2)S系统下调有关;外源性H_(2)S通过上调ERK1/2通路抑制氧化应激和细胞凋亡,减轻肾小球系膜细胞H/R损伤。

薄荷醇对低压低氧诱导小鼠肺动脉高压的作用及机制研究

目的 探讨薄荷醇对低压低氧诱导小鼠肺动脉高压的作用和机制。方法 健康雄性10~12周C57小鼠、瞬时受体电位通道M8基因敲除(TRPM8-/-)小鼠各40只,分为对照组、薄荷醇组、低压低氧组、低压低氧+薄荷醇组,超声测量肺动脉加速时间(PAT)和肺动脉射血时间(PET),右心导管测量右心室收缩压(RVSP),计算右心室肥厚指数(RVHI),观察肺小动脉重构(<100μm)情况,Western blot检测Krüppel样因子4(KLF-4)和增殖细胞核抗原(PCNA)蛋白表达。肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)经低氧(3%氧浓度)、低氧+薄荷醇(100μmol·L^(-1))处理,测定增殖和迁移能力。结果 薄荷醇处理野生型小鼠后,PAT和PAT/PET比值增加(P<0.05),RVSP和RVHI降低(P<0.05),同时肺小动脉增厚和管腔狭窄程度减轻(P<0.05),KLF4表达增加(P<0.05)、PCNA表达降低(P<0.05);薄荷醇处理TRPM8-/-小鼠后,PAT、PAT/PET、RVSP、RVHI、KLF4、PCNA表达和肺血管重构均未见明显改变(P>0.05)。薄荷醇干预PASMCs后增殖、迁移能力下降(P<0.01、P<0.05)。结论薄荷醇可能通过TRPM8抑制PASMCs增殖、迁移,改善低压低氧诱导的小鼠肺血管重构和肺动脉高压,其机制可能与上调KLF4表达有关。

药物防治减压病的研究进展

减压病是由于环境压力下降速度过快或幅度过大,由溶解于体内的惰性气体在血管或组织中形成气泡而引起的一系列症状和体征,严重时可以威胁生命安全。目前,再加压吸氧治疗是减压病的主要治疗措施,但并不能满足重症减压病的治疗需求,仍需药物辅助治疗。防治减压病的可选药物有限,尚未发现特效药物。多年来,学界不断探索用于治疗减压病的药物,如抗血小板药、抗炎药、抗氧化药、气泡消融药及中药等。其中,应用中药防治减压病可能会是减压病防治领域研究的新方向。本文综述了20世纪80年代至今减压病防治药物的研究进展。

关节镜辅助下切开复位内固定治疗胫骨平台骨折效果观察

探讨关节镜辅助下有限切开内固定治疗胫骨平台骨折的效果。方法 选择2010年1月~2012年1月本院采用膝关节镜检查及监测下复位骨折加有限切开内固定治疗胫骨平台骨折患者30例。按照Schatzker分型:Ⅱ型5例,Ⅲ型11例,Ⅳ型6例,Ⅴ型1例。Ⅱ~Ⅳ型患者采取空心螺钉或微创锁定加压钢板固定治疗,Ⅴ型 患者采取双侧解剖板固定治疗。结果 27例患者获得随访6~12个月,平均10个月,所有患者骨折均骨性愈合,关节面平整,骨块未出现移位、塌陷,无膝关节内外翻畸形,平均愈合时间4个月。按照Lysholm膝关节评分,优27例(占90.0%),良2例(占6.67%),差1例(占3.33%),优良率为96.67%。结论 关节镜辅助有限切开内固定 治疗胫骨平台骨折,对关节创伤小,有利于解剖复位,固定牢靠,患肢功能好,并发症少。

丙酮酸钠对小鼠海马神经HT22细胞神经保护作用

目的研究丙酮酸钠(sodium pyruvate,SP)在低氧条件下对小鼠海马神经细胞HT22的神经保护作用。方法在低氧条件下,用MTS检测不同浓度SP孵育HT22细胞的活性变化;从形态学上,采用铁染色观察SP对HT22细胞的影响;应用溶酶体染色检测SP对HT22细胞的溶酶体变化;采用Western blot检测Bcl-2、Bax和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ蛋白的表达。结果5 mmol·L^(-1)的SP能提高HT22细胞活力以及减少HT22细胞损伤;SP提高Bcl-2的表达,降低Bax的表达,使LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值增加。结论在低氧的条件下给予SP可能通过减少HT22细胞凋亡,激活自噬发挥神经保护作用,从而降低低氧损伤。

藏药四味黄芪散通过AMPK蛋白诱导的自噬信号通路干预低氧性肺动脉高压的研究

目的探讨藏药四味黄芪散(SW)降低低氧性肺动脉高压的作用机制。方法将110只SD大鼠随机分为常氧组、低氧对照组和低氧药物组,两低氧组根据暴露低氧时间又各分为d 1、3、7、15、30组,共10个小组。常氧组置于海拔2260 m的大气环境,不予干预;低氧10个组置于模拟海拔5000 m的低压氧舱,低氧药物组给予SW混悬液(0.42 g/100 g)灌胃,低氧对照组给予生理盐水灌胃,每天1次。每组大鼠于相应时间点测定Ppa、RV/(LV+S);Western blot法测定肺组织p-AMPK、ULK-1、LC3Ⅰ/LC3Ⅱ蛋白水平。结果与常氧组相比,低氧对照组大鼠Ppa、RV/(LV+S)比值随暴露低氧时间的延长逐渐增高,并与肺动脉平滑肌层厚度和肺组织亚细胞器变化保持一致。肺组织p-AMPK蛋白表达水平也轻度上调(P<0.05),ULK-1、LC3Ⅱ明显上调(P<0.01),尤以急性低氧期变化明显;与低氧对照组相比,低氧药物组Ppa升高幅度和肺动脉平滑肌层增厚程度明显减缓(P<0.05~0.01),而肺组织中p-AMPK、ULK-1、LC3Ⅱ蛋白表达水平随暴露低氧时间的延长而进一步增高(P<0.05~0.001),尤以慢性低氧为甚。结论SW可通过上调AMPK自噬信号通路发挥抑制低氧性肺动脉高压的作用。

芦丁对减压病大鼠模型的保护作用

目的观察芦丁对减压病(DCS)大鼠模型的保护作用。方法将80只大鼠随机分为正常对照组(n=12)、DCS模型组(n=34)、芦丁+DCS模型组(n=34)。采用空气加压模拟潜水方法建立大鼠DCS模型,比较3组大鼠的DCS发病率、发病起始时间、脊髓组织病理改变、脊髓组织中炎症因子和氧化应激指标含量变化、肺组织病理病变、肺湿/干比及肺泡灌洗液蛋白质含量等指标,评估芦丁处理对大鼠DCS损伤的作用。结果空气加压模拟潜水后DCS模型组大鼠DCS发病率为47.06%(16/34),芦丁+DCS模型组大鼠DCS的发病率[26.47%(9/34)]较DCS模型组降低,但差异无统计学意义(P=0.078)。芦丁+DCS模型组大鼠DCS发病起始时间为(9.53±1.88)min,较DCS模型组的发病起始时间[(6.27±2.64)min]延迟,差异有统计学意义(P<0.05)。与正常对照组相比,DCS模型组中大鼠脊髓组织TNF-α、IL-1β、丙二醛含量升高,肺泡灌洗液蛋白质含量、肺湿/干比升高,差异均有统计学意义(P均<0.05);与DCS模型组比较,芦丁+DCS模型组大鼠上述指标均降低(P均<0.05)。芦丁处理还能减轻DCS模型大鼠肺组织病理改变。结论芦丁处理能够减轻大鼠DCS损伤,对模型大鼠具有较好的保护作用。

高良姜素对缺氧诱导因子-1α诱导胃癌细胞上皮间质转化的作用机制

目的探讨高良姜素(galangin,GLA)对缺氧微环境下胃癌的作用研究。方法采用CoCl_(2)诱导胃癌SGC-7901细胞株,体外模拟缺氧肿瘤微环境。使用CCK-8试剂,检测细胞活性;通过Transwell实验分析癌细胞侵袭能力;并通过蛋白印迹和逆转录PCR检测相关基因表达水平。结果研究显示,低中高浓度的GLA(50、100、150μmol·L^(-1))呈剂量依赖性抑制CoCl_(2)诱导胃癌SGC-7901细胞活性;且此浓度梯度对CoCl_(2)干预后的细胞侵袭也呈现明显抑制作用(P<0.01);深入研究发现,随着GLA浓度的提高,CoCl_(2)诱导引起的HIF-1α蛋白水平的升高被抑制,而HIF-1αmRNA水平未受影响;同时,上皮间质转化相关基因Snail和Vimentin的表达随GLA剂量增加而明显增加(P<0.05),而E-cadherin表达明显下降(P<0.01)。结论GLA能抑制肿瘤缺氧状态下的HIF-1α表达和上皮间质转化,从而抑制胃癌发展。

高原低氧条件下红景天苷对小鼠记忆损伤的保护作用

目的探究红景天苷在高原低氧条件下改善小鼠学习记忆能力的作用。方法48只C57BL/6J♂小鼠按体重随机分成平原对照组、高原模型组和红景天苷组,每组16只,各组动物按剂量预防给药3 d后急进海拔4010 m的高原,缺氧暴露1 d后进行Morris水迷宫实验测试小鼠学习记忆能力;测定丙二醛(MDA)、过氧化氢(H_(2)O_(2))、谷胱甘肽(GSH)、谷氨酸含量及超氧化物歧化酶(SOD)、乙酰胆碱酯酶(AChE)活力;通过HE染色及尼氏染色观察海马组织病理学变化;通过Western blot法检测谷氨酸受体1(Grin1)和Bax、caspase-3的表达。研究高原低氧条件下红景天苷对小鼠记忆损伤的保护作用,并初步探讨其保护机制。结果与高原模型组比较,给予红景天苷后能明显缩短小鼠潜伏期、增加穿越平台次数,不同程度的降低小鼠脑组织MDA、H_(2)O_(2)、谷氨酸含量及AChE活力,增加GSH含量及SOD活力,改善海马体中的神经元损伤,降低海马组织中Grin1和凋亡蛋白Bax、caspase-3的表达。结论红景天苷可以减轻氧化应激损伤、调节神经递质水平、缓解海马组织损伤并减少神经元凋亡,最终改善由高原低氧造成的小鼠记忆损伤。

神经细胞缺氧/复氧体外模型的研究进展

缺血性脑卒中是世界人口第二大死亡原因和第三大致残原因,发病率在全球范围内逐年增加。缺血性脑卒中经过血液再通治疗后会引起缺血/再灌注损伤,而缺血/再灌注损伤的机制目前仍不是十分明确,因此,构建具有其特性的临床前模型十分必要。鉴于动物模型研究的复杂性和体外脑切片培养的局限性,体外细胞模型成为了简化而有价值的工具。该文对目前常用的神经细胞以及缺血/再灌注体外模型的构建方法、构建原理及相关研究进展进行阐述,以期为合理选择缺氧/复氧细胞模型进行脑缺血/再灌注的基础研究与药物筛选提供参考和依据。

离体细胞气泡损伤模型的建立与评估

目的建立离体细胞气泡损伤模型,用于潜水减压病等气泡损伤相关疾病的发病机制研究。方法研制离体细胞气泡损伤装置(包括气泡生成注射器、细胞培养皿和打孔装置),通过改变气泡生成注射器末端直径大小获得不同直径大小的气泡。以原代培养大鼠肺微血管内皮细胞(PMVEC)为研究对象,通过PI染色和CCK-8细胞活力检测观察细胞损伤与气泡直径和气泡触碰时间之间的量效关系,最终建立稳定的离体细胞气泡损伤模型。结果PI染色结果显示,0.5mm直径气泡触碰1、2、3、4h均未对PMVEC产生明显损伤,1.0、1.5和2.0mm直径气泡触碰1、2、3、4 h均能导致死亡的PMVEC增加,且气泡直径越大、触碰时间越长死亡的PMVEC越多。CCK-8细胞活力检测结果显示,1.0、1.5和2.0 mm直径气泡触碰1、2、3、4 h后PMVEC的活力下降明显,与对照组比较差异有统计学意义(P均<0.01);2.0 mm直径气泡触碰时间>3 h时对PMVEC损伤才较大,触碰3 h时的细胞存活率为(84.27±1.35)%。结论本研究建立了稳定的细胞气泡触碰损伤模型,可用于减压病等气泡损伤相关疾病的研究。就PMVEC而言,直径为2mm的气泡触碰损伤3h可作为最合适的气泡损伤条件。

Calpain-1通过诱导内质网应激加速肺动脉高压的内皮细胞凋亡

目的 探究calpain-1通过内质网应激促进低氧诱导肺动脉高压肺动脉内皮细胞凋亡的作用机制。方法 C57BL/6野生型(WT)和calpain-1基因敲除小鼠(KO)低氧仓中(10%O2)饲养4周诱导肺动脉高压模型,分为WT常氧对照(WT Con)、WT低氧模型(WT Hypoxia)、KO常氧对照(KO Con)和KO低氧(KO Hypoxia)4组。HPAECs在低氧(3%O2)培养箱中培养24 h模拟体内肺高压微环境,分为对照(Con)、模型(Hypoxia)、低氧+MDL28170(Hypoxia+MDL)和低氧+4-PBA(Hypoxia+4-PBA)4组。应用HE染色、TUNEL、免疫组化、免疫荧光、流式、Western blot检测组织形态、细胞凋亡,calpain-1,pPERK,CHOP,GRP78,caspase-12,caspase-3,Bax, Bcl-2表达水平。结果 与WT Con组相比,WT Hypoxia组小鼠血流动力学指数、肺组织中血管壁厚度比率和血管壁面积比率明显升高,calpain-1上调、内质网应激加重(pPERK,CHOP,GRP78升高)、内皮细胞凋亡增多,caspase-12、caspase-3、Bax增加,Bcl-2降低,而KO Hypoxia组逆转上述指标异常表达,凋亡和内质网应激减轻。与HPAECs Con组相比,Hypoxia组calpain-1上调,细胞凋亡、内质网应激明显,MDL28170处理后,上述效应逆转。4-PBA处理Hypoxia组细胞,calpain-1水平变化无意义但凋亡相关蛋白受到抑制。结论 Calpain-1通过促进内质网应激加速低氧诱导肺动脉高压肺动脉内皮细胞的凋亡。

谢利民教授运用健脾补肾方治疗股骨头坏死

股骨头坏死,《内经》时期就有记载,已经形成了一套比较完整的诊治体系。谢利民教授根据自己多年临床经验,将股骨头坏死的病因病机归结为脾肾两虚、气血亏虚为虚、为本,瘀血、痰湿为实、为标。在治疗上主张健脾补肾,兼以活血化瘀利湿,并自拟健脾补肾方治疗。

模拟3～30m快速上浮脱险潜艇艇员肾动脉血流动力学的变化

目的:评价快速上浮脱险后潜艇艇员肾动脉血流动力学的变化。方法:应用多普勒超声对模拟3～30m快速上浮脱险试验的艇员进行肾动脉血流动力学的监测。结果:3、10、30m训练深度,双肾动脉阻力指数(RI)、搏动指数(PI)均在正常范围,并随着训练深度的加大变化无统计学意义。结论:浅深度快速上浮脱险对肾动脉血流动力学无显著影响,本次试验的训练方法及保障是安全有效的。

潜艇艇员心脏形态和功能的变化

目的探讨潜艇环境对艇员心脏形态和功能的影响。方法收集42名核潜艇艇员、21名常规潜艇艇员和38名陆勤人员的心脏超声检测数据,采用方差分析比较3组间的异同。结果与陆勤人员比较,核潜艇艇员、常规潜艇艇员的心率(HR)减慢、收缩末期左房前后径(LA)偏大、升主动脉内径(AAO)增宽(P<0.05);与常规潜艇艇员比较,核潜艇艇员的收缩压(SBP)升高、室间隔厚度(IVSDd)增厚、左室质量指数(LVMI)增高(P<0.05)。结论远航或长航潜艇密闭环境可引起艇员心脏轻微的形态和舒张功能的改变。

模拟大深度饱和潜水试验前后潜水员的营养状况

目的了解执行模拟大深度饱和潜水前后潜水员的营养状况,为潜水员的合理营养供给提供参考依据。方法模拟试验在500m饱和潜水系统内进行,约19 d。检测参加模拟大深度饱和潜水试验前及出舱后1周潜水员的体质指数(BMI)和血清生化指标,并以GJB 4126-2000《军人营养状况生化评价》及体格检查标准综合评价"。结果潜水员的体质量、体质指数(BMI)在出舱后1 d分别为(69.5±8.4)kg、(23.1±2.1),在出舱后7 d分别为(69.5±8.8)kg、23.1±2.2,均明显低于进舱前的(72.2±9.0)kg、24.0±2.1,差异有显著性(P<0.05)。潜水员的血尿酸水平在出舱后1 d、7 d分别为(384.3±4.5)μmol/L和(288.1±32.5)μmol/L,皆明显低于进舱前的水平〔(482.8±75.2)μmol/L〕,差异有显著性(P<0.05)。其他血液指标如血红蛋白、总蛋白、白蛋白、肌酐、尿素氮、甘油三酯、总胆固醇的水平在试验前后均无明显变化。结论潜水员的血尿酸水平在参加模拟大深度饱和潜水试验前偏高;同时体质量和体质指数在试验后又明显下降,因此其营养状况尚需采取某些措施加以改善。

高原缺氧对阿托伐他汀钙在高脂血症大鼠体内药动学及药效学的影响

目的 研究模拟高原缺氧对阿托伐他汀钙在高脂血症大鼠体内药动学和药效学的影响。方法 将高脂饲料诱导的高脂血症Wistar大鼠分为常氧组和缺氧组,缺氧组置于低压氧舱中,在海拔5 500 m下缺氧暴露14 d,两组每天灌胃给予阿托伐他汀钙(20 mg·kg^(-1)),在0、7、14 d采集空腹血浆用于药效学指标的测定,于d 14给药后0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、4、6、8、12、24 h采血,采用UFLC-MS/MS测定血药浓度。d 14解剖获取大鼠肝组织和肌肉组织,测定肝组织中肝转氨酶和肌肉组织中肌酸激酶,对肝组织进行HE染色。结果 与常氧组相比,缺氧组大鼠AUC_((0-t))增加了53.41%,MRT_((0-t))降低了32.84%,MRT_((0-∞))降低了50.13%,C_(max)增加了99.49%,V_(z/F)降低了63.18%。表明高原缺氧条件下阿托伐他汀在高脂血症大鼠体内生物利用度增加、吸收增加、体内驻留时间减少。给予7 d、14 d阿托伐他汀治疗后,缺氧组甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)明显降低,高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)明显升高,丙氨酸氨基转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)明显升高。缺氧组的脂肪肝有明显改善作用。结论 高原缺氧会改变阿托伐他汀在高脂血症大鼠中药动学参数缺氧条件下阿托伐他汀调脂疗效更好,但增加了不良反应发生风险。