氯沙坦的合成

目的:探索氯沙坦新的合成方法。方法:以戊腈为原料,经3步反应制备中间体4,以2-氰基-4′-甲基联苯为原料,经3步反应制备中间体8。中间体4与8经N-烷基化反应、还原反应、脱三苯甲基合成了目标化合物氯沙坦。结果:目标物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱和元素分析确证其化学结构,以戊腈计总收率达51．8%。结论:该方法原料易得,操作简便,易于工业化生产。

盐酸喹那普利的合成

目的：合成强效、高特异性血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂盐酸喹那普利。方法：以β-苯甲酰丙烯酸乙酯和L-丙氨酸为原料，经加成、脱苄、环合、还原制得盐酸喹那普利，并通过改变反应温度、反应物间的投料比和后处理对其合成工艺进行改进。结果和结论：得到的产品经IR，^1H-NMR，MS和元素分析，证明是盐酸喹那普利。本合成工艺的收率为25．3％。

酮洛芬的合成

目的:合成酮洛芬。方法:以3-氰甲基苯甲酸为起始原料,经过Friedel-Crafts、单甲基化、水解3步得酮洛芬。结果:总收率为73.8%,目标产物纯度为99.8%。结论:本合成路线成本低、收率高,适合工业化生产。

抗艾滋病药奈韦拉平合成技术研究新进展

奈韦拉平(NVP)是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一,其合成方法的研究近年来受到广泛关注。笔者介绍了目前国内外该化合物合成技术的最新进展,分析了6条合成路线,讨论了各合成方法的优缺点,并对其合成技术的发展作了展望。

苔色酸酯的合成及抗真菌作用的研究

目的：合成出一系列苔色酸酯，并测试其抗真菌作用。方法：以石花为原料，经丙酮提取得到红粉苔酸，用半合成方法，制备苔色酸酯。以试管内药液稀释法，考察苔色酸酯的抗真菌作用。结果：合成出了7个苔色酸酯，其结构经元素分析、IR和ESI—MS等表征；其中5个对常见的浅层致病真菌如絮状表皮癣菌等的最低抑菌浓度范围在20～150μg·mL^-1，4个对深层真菌如申克孢子丝菌等的最低抑菌浓度在40～300μg·mL^-1。结论：苔色酸酯对9种致病真菌抑菌作用显著，且效果均优于3，5-二羟基甲苯。

N-(9-芴甲氧羰基)-O-(2,3,4,6-四苄基-α-D-半乳糖基)-L-丝氨酸的合成

目的得到全苄基保护的糖氨基酸,用于各种糖肽的合成。方法以半乳糖为起始化合物通过5步反应得到全苄基保护的半乳糖硫苷(5),并将5与Fmoc-Ser-OAllyl进行糖基化,再脱去烯丙基得到目标糖氨基酸(1)。结果中间体及目标化合物结构均通过NMR、MS等光谱确证,得到目标糖氨基酸。结论合成方法具有操作简便、通用性好及保护基易脱除等特点,目标糖氨基酸适用于各类糖肽的合成。

二氢哒嗪酮类化合物的合成及其抗血小板聚集活性研究

目的:合成新的哒嗪酮类化合物,并研究其抗血小板聚集活性。方法:在6-(4-氯乙酰氨基苯基)-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮侧链引入不同取代的哌嗪,合成了一系列化合物,采用1H-NMR、IR及元素分析等方法确证其结构。采用Born比浊法进行体外抗血小板聚集药理实验。结果:合成的10个化合物都具有一定的抗血小板凝集的活性,其中化合物4的抗血小板聚集活性明显优于先导化合物MCI-154。结论:4-位取代哌嗪环基的引入对哒嗪酮类化合物抗血小板聚集的活性有显著影响。

脂酰苯丙氨酸甲酯同系凝胶因子的合成及凝胶性质考察

目的合成一系列脂酰苯丙氨酸凝胶因子——肉豆蔻酰-苯丙氨酸甲酯（C14-L-Phe-OMe）、棕榈酰-苯丙氨酸甲酯（C16-L-Phe-OMe）及硬脂酰-苯丙氨酸甲酯（C18-L-Phe-OMe）,并对其进行结构表征和性质考察。方法以L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐为母核,肉豆蔻酰氯、棕榈酰氯、硬脂酰氯为酰化剂,合成一系列脂酰苯丙氨酸凝胶因子,采用IR、1H-NMR、MS等手段对其结构进行表征,并考察其熔点、一级大豆油中的相转变温度和凝胶能力。结果成功合成了C14-L-Phe-OMe、C16-L-Phe-OMe及C18-L-Phe-OMe,并确证了其结构;三种凝胶因子的熔程分别为61.3~63.1、72.1~73.0和62.3~64.1;胶凝能力大小顺序是：C16-L-Phe-OMe〉C18-L-Phe-OMe〉C14-L-Phe-OMe;三种凝胶因子在一级大豆油中的胶凝焓变分别为42.58 k J/mol、22.61 k J/mol和65.01 k J/mol。结论合成的一系列脂酰苯丙氨酸凝胶因子具有较好的胶凝能力,其中C16-L-Phe-OMe的胶凝能力最强,有望作为一种局部给药的长效释药载体。

抗HBV前药阿德福韦膦酸双L-异亮氨酸乙酯的合成

目的:合成具有较强抗乙型肝炎病毒(HBV)活性与较高血浆稳定性的抗HBV前药——阿德福韦膦酸双L-异亮氨酸乙酯(YF-6)。方法:以三-(异丙氧基)磷为反应起始原料,通过与2-氯乙基氯甲基醚经Arbuzov重排得到二异丙基(2-氯乙氧基)甲基膦酸酯(1),而后(1)在四氯化碳溶液中经五氯化磷及三氯氧磷处理得到2-氯乙氧甲基二膦酰氯(2),(2)再与N-Boc L-异亮氨酸羟乙基酯缩合得到双N-Boc L-异亮氨酸-2-氯乙氧甲基膦酸乙酯(3),所得物在Cs2CO3/DMF条件下与腺嘌呤缩合得到阿德福韦膦酸双N-Boc L-异亮氨酸乙酯(4),后者经15%HCl/dioxane脱去Boc保护基得到目标化合物(YF-6),采用核磁共振氢谱和质谱鉴定。结果:根据探寻到的目标化合物合成的路线,获得了目标化合物(YF-6),且收率较高,合成的化合物及中间体均经过核磁共振氢谱与质谱进行了结构表征,确证结构与目标产物一致。结论:该合成方法具有较好的实用性。

二苯美仑的合成工艺改进及其同类物的合成

目的改进二苯美仑及其同类物的合成工艺。方法以苯甲醇、苯酚为起始原料,在催化剂活性Al2O3存在下,通过Claisen重排反应得到关键中间体2-苄基苯酚,再经过醚化、胺化、酸化反应得到一种新型结构的二苯美仑类化合物。结果反应过程经优化使中间体2-苄基苯酚产率较文献提高8%。结论合成的新化合物经IR1、HNMR、元素及质谱分析得到确证。

2’-羟基查尔酮的合成工艺研究

查尔酮作为黄酮类化合物家族的一员,具有广泛的生物活性,如抗菌、抗氧化、降血脂、抗炎等作用。尤其2’-羟基查尔酮是合成黄酮、黄酮醇以及二氢查尔酮衍生物等的重要中间体,也可用于香料和药物等精细化学品的合成。

盐酸美克洛嗪的合成

目的:制备盐酸美克洛嗪。方法:以无水哌嗪(Ⅱ)与间甲基苄氯(Ⅰ)反应,反应结束后加入浓盐酸析晶,直接得到间甲基苄基哌嗪盐酸盐(Ⅲ);Ⅲ再和[4-氯苯基]苯甲基氯(Ⅳ)作用得到美克洛嗪(Ⅴ),盐酸化即得目标化合物盐酸美克洛嗪(Ⅵ)。结果及结论:产物经熔点(mp)、红外光谱(IR)、核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)、质谱(MS)和元素分析确证。该法操作简便,收率较高(81.8%),产物纯度98.5%,适于工业化生产。

兔蛛网膜下腔注射布比卡因PLGA微球药代动力学研究

目的:研究新西兰兔蛛网膜下腔注射布比卡因PLGA微球的药代动力学。方法:新西兰兔12只,随机分成2组,每组6只。对照组蛛网膜下腔注射盐酸布比卡因注射液,实验组蛛网膜下腔注射布比卡因PLGA微球混悬型注射剂,两组有效布比卡因剂量均为5mg/kg。高效液相色谱法(HPLC)测定血浆中布比卡因浓度。结果:对照组血药浓度在给药后0.5h达到峰值,Cmax为0.576μg/mL,随后浓度快速下降,至8h已检测不到药物浓度。微球组血药浓度在0.5h和2h产生两个峰值,峰浓度分别为0.332和0.290μg/mL,随后血药浓度下降缓慢并一直维持较低水平至48h,微球组两峰浓度(0.5h,2h)值显著低于对照组(P<0.05),微球组MRT明显长于对照组(P<0.05)。结论:蛛网膜下腔注射布比卡因PLGA微球在新西兰兔体内具有缓释作用。

正交设计优化光敏剂二氢卟吩e_6-C_(15)单甲酯的合成工艺

目的优化光敏剂二氢卟吩e6-C15单甲酯(1)的合成工艺。方法采用"一锅法",以脱镁叶绿酸a(3)为原料,通N2条件下经碱甲醇液作用下E环开裂后直接添加1/20体积量的水,回流水解制得化合物1。选择影响其合成产率的开环反应时间(A)、回流水解反应时间(B)、氢氧化钾甲醇液浓度(C)、3与氢氧化钾的质量投料比(D)为主要考察因素,每个因素各取3个水平,采用L9(34)正交试验法优化目标物1的最佳合成工艺。结果合成化合物1的最优反应条件为B1C2A2D1,工艺收率从43.0%提高到56.5%。结论该工艺具有操作简便、安全、收率高等优点,适合工业化生产。

6-甲氧基靛红的合成工艺改进

目的探索6-甲氧基靛红的合成工艺改进方法。方法以3-甲氧基苯胺为起始原料,经Sandmeyer方法首先生成中间体1-肟基-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺,在甲磺酸催化下关环得到6-甲氧基靛红。结果在关环反应中,催化剂采用甲磺酸,替代文献中常用的浓硫酸,温度80℃,反应30min,收率达81.24%。结论提出了一条操作简单、条件温和、收率高的6-甲氧基靛红的合成工艺,适合大量制备。

正交设计优化吗啡明胶微球的制备工艺

目的通过正交设计筛选出吗啡明胶微球的最佳制备工艺。方法以微球粒径分布、载药量、包封率等为指标,采用正交设计法优化微球的制备工艺。结果微球形态良好,粒径符合要求,平均载药量为20.94%,包封率为86.27%,重现性良好。结论采用正交实验完成了吗啡明胶微球的制备工艺优化。

热休克蛋白90抑制剂SNX-2112的合成与优化

目的对热休克蛋白90(HSP90)抑制剂SNX-2112合成方法的探索及优化。方法以2-氟-4-溴苄腈作为起始原料,通过N-烃化、环化、脱保护、乌尔曼偶联、水解等反应得到目标产物。中间体及目标化合物的结构经MS和1H NMR确认。同时,采用微波法对关键中间体D的合成方法进行了优化。结果与结论微波法使中间体D合成方法操作简便可控,虽产率略低于文献报道值,但大大缩短反应时间,提高起始物料反应的原子经济性,更适合产业化。

聚乳酸-羟基乙酸共聚物吗啡微球的制备及体外释放模型的建立

目的:研究以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体的吗啡生物可降解缓释微球制剂的制备,并测定其体外释放曲线,建立体外释放模型。方法:采用溶剂挥发法制备吗啡PLGA微球,高效液相色谱法(HPLC)检测微球中吗啡的含量。采用透析释药法测定微球体外释放曲线,并用零级动力学方程、一级动力学方程、Higuchi模型方程进行线性拟合。结果:吗啡PLGA微球的载药量为11.86%,药物包封产率为33%,体外释放曲线显示吗啡PLGA微球释放时间明显延长至10d以上。结论:吗啡PLGA微球明显地延长了吗啡释放时间,缓释性好,体外释放遵从零级释放模型。

无苦味罗红霉素分散片处方工艺和制备方法的研究

目的探讨无苦味罗红霉素分散片处方工艺和制备方法。方法分别考察乳糖、甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素与羧甲基纤维素钠复合物、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜、甜橙香精等辅料对罗红霉素分散片质量的影响,从中优选崩解剂、填充剂、矫味剂、助悬剂。考察选定的辅料采用粉末直压法、干法制粒压片法和湿法制粒压片等片剂制备工艺对关键质量指标(口感、崩解时限、分散均一性、沉降体积比等)的影响并最终确定了制备工艺。在此基础上通过正交试验设计确定无苦味罗红霉素分散片最佳处方,并进行了连续3批中试放大试验。结果 从生产实际出发,通过对崩解剂、填充剂、矫味剂、助悬剂和制备工艺的优选,再加上正交试验的科学设计,确定了无苦味罗红霉素分散片最佳处方。结论无苦味罗红霉素分散片的处方及工艺重现性良好。此工艺处方不但工艺简单、成本低廉,而且安全性高,因此产品市场前景广阔。