化学药品中的遗传毒性杂质的质量控制

药品中微量水平的遗传毒性物质具有引发肿瘤甚至癌症的风险,并且该致癌风险可能与剂量没有相关性。因此,目前各国监管机构要求对药品中遗传毒性杂质进行严格控制。本综述通过查阅国内外相关文献、指导原则,从监管机构对药品中遗传毒性杂质的监管策略、遗传毒性杂质来源、检测方法及清除策略4个方面进行了系统的总结综述。该综述为药品中遗传毒性杂质的控制/清除、检测提供了参考和依据。

我国24家检验检测机构洁净环境照度检测能力验证

目的评价我国检验检测机构对洁净环境照度的检测能力。方法回顾性分析中国食品药品检定研究院于2022年在全国范围内首次设计并组织实施的洁净环境照度能力验证项目。基于洁净环境检测的行业特点,该项目分为笔试和实际操作(简称实操)两部分。笔试部分,共3题(限时40 min完成),考察参加测试(简称参测)实验室对检测标准正确理解和掌握的程度,根据专家商议确定的评分标准评分(满分50分)。实操部分,以该院药用辅料和包装材料检定所的2台洁净工作台为现场考核样品,以参测实验室的现场测试结果考察参测实验室的仪器操作和实验水平(限时5 min完成),以Z值进行评价(︱Z︱≤2,>2~<3,≥3分别为满意、有问题、不满意)并打分(满分50分)。以笔试和实操评分之和评价参测实验室的检测能力(≥60分为合格)。结果共24家实验室参加了能力验证并按要求提交了结果报告。笔试,评分为45~50分,满分21家(87.50%)。实操,样品A,满意21家(87.50%),有问题3家(12.50%);样品B,满意23家(95.83%),有问题1家(4.17%),2个样品均无不满意的实验室。24家实验室总评分均合格。结论该次能力验证结果显示,各实验室的检测能力维持良好,但部分实验室存在对标准的理解和掌握仍有欠缺或未按校准周期对照度计进行计量等问题,建议检测人员加深对洁净环境检测标准的理解,相应机构重视仪器的校准,持续提高检测能力。

高效液相色谱法测定醋酸氟卡尼片的含量

目的 建立醋酸氟卡尼片的含量测定方法。方法 通过高效液相色谱法,采用Alltima C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-0.02 mol·L^(-1)磷酸二氢铵溶液(含0.2%三乙胺)(用磷酸调至pH 3.0)(35∶65),流速为1.0 mL·min^(-1),检测波长为300 nm,柱温为30℃。结果 醋酸氟卡尼在196.0~588.0μg·mL^(-1)与峰面积呈良好的线性关系,相关系数为1.000;精密度、重复性和稳定性考察RSD均小于1.0%;低、中、高浓度的平均回收率在98.79%~99.20%,RSD均<1.0%。结论 该方法准确、简单、快速,能够用于醋酸氟卡尼片的含量测定。

假病毒中和试验对狂犬病毒中和抗体效价的检测效能分析

目的:组织不同的实验室分析假病毒中和法(Pseudo Virus-based Neutralization Assay,PBNA)对不同样品的狂犬病病毒中和抗体水平的检测能力,并比较其与经典的快速免疫荧光灶抑制试验(Rapid Fluorescent Focus Inhibition Test,RFFIT)以及小鼠中和试验法(Mouse Neutralization Test,MNT)的相关性。方法:共9家实验室,分别采用PBNA、RFFIT以及MNT法对6份样品进行狂犬病病毒中和抗体检测,每个实验室进行3~5次重复实验。采用配对t检验及Pearson相关系数对3种检测方法的结果进行统计学分析。结果:PBNA与RFFIT、PBNA与MNT、RFFIT与MNT Pearson相关系数分别为0.985、0.988和0.974,抗体几何平均滴度进行t检验,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:3种方法重复检测6份样品的定量结果具有高度的相关性,PBNA法可作为《中华人民共和国药典》方法RFFIT、MNT的一种替代或补充方法,用于人用狂犬病疫苗临床血清、狂犬病人免疫球蛋白及抗狂犬病血清的狂犬病病毒中和抗体效价检测。

气相色谱法检测阿普米司特原料药中有机溶剂残留

目的建立测定阿普米司特原料药中8种有机溶剂残留量的气相色谱法。方法色谱柱为DB-624石英毛细管柱(60 m×0.53 mm,3.00μm),程序升温,进样口温度为220℃,检测器为氢火焰离子化检测器(FID),检测器温度为250℃,载气为氮气,载气流速为4 mL/min,分流比为20∶1,直接进样,进样量为1μL。结果甲醇、乙醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸、异丙叉丙酮、二丙酮醇的质量浓度分别在9.361~593.2μg/mL、10.01~984.6μg/mL、10.23~996.4μg/mL、14.31~971.5μg/mL、10.22~991.4μg/mL、7.313~983.3μg/mL、3.335~201.6μg/mL、10.12~202.4μg/mL范围内与峰面积线性关系良好(r≥0.9998,n=4);定量限分别为9.36,10.01,10.23,14.31,10.22,7.31,3.34,10.12μg/mL,检测限分别为2.81,3.00,3.07,4.29,3.07,2.19,1.01,3.37μg/mL;精密度、重复性试验结果的RSD均小于6.0%(n=6);平均加样回收率分别为103.25%,103.97%,101.51%,103.58%,102.63%,100.92%,103.67%,103.63%,RSD分别为2.24%,5.70%,2.15%,1.92%,2.25%,4.54%,3.28%,0.95%(n=9)。3批样品中乙醇和丙酮的检出量分别为0.17%,0.16%,0.19%和0.20%,0.17%,0.21%,其余溶剂均未检出。结论该方法操作简便、结果准确可靠、灵敏度高,可用于阿普米司特原料药中8种有机溶剂残留量的测定。拟订阿普米司特原料药中甲醇、乙醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸、异丙叉丙酮、二丙酮醇的残留限度分别为0.3%,0.5%,0.5%,0.5%,0.5%,0.5%,0.1%,0.1%。

注射用亚胺培南西司他丁钠质量分析

目的 对国内市场中不同企业的注射用亚胺培南西司他丁钠的质量状况进行评价,发现质量风险点,为仿制药一致性评价提供质量控制关键点。方法 采用法定检验结合探索性研究的方法对样品进行检验,统计分析注射用亚胺培南西司他丁钠的整体质量水平,分析不同企业产品的差异。结果 按法定标准检验,80批次抽验样品结果均符合规定。但发现原研产品的复溶时间更快;不同企业的产品有关物质和含量结果差异较大;现行质量标准差异较大亟待提高统一。探索性研究表明,样品复溶时间与制剂中亚胺培南晶癖及粒度相关;采用LC/MS等方法对本品有关物质的来源进行了归属,对部分杂质结构进行了推断;对本品的含量测定方法进行了优化。结论 国内市场中注射用亚胺培南西司他丁钠的质量总体较好;在开展仿制药一致性评价工作中,需关注亚胺培南的晶癖以及制剂的有关物质、含量、充氮工艺和异亚丙基丙酮等质量关键点;现行标准有待统一和提高。

基于细胞膜色谱技术的中药复杂体系目标物筛选分析装备

中药是临床防治疾病的有效药物。由于中药物质基础的复杂性以及成药过程的多环节因素,实现中药全面质量控制的难度相对较大。如果能够在明确中药有效物质与有害物质的基础上,在成药过程中重点控制其含量和限量,则能在很大程度上“纲举目张”,有效保障中药质量的可控性和重复性。当前,我国药物研发源头创新技术不足,研发效率有待提升,缺乏高通量的精准分析装备。我国医药分析装备长期依赖进口,高端智能分析装备缺乏,亟需构建“医药智能分析系统”。本项目在国家自然科学基金重大仪器研制项目的资助下,利用细胞膜色谱技术的原创性与独创性,结合生物工程技术和人工智能技术,研制二维细胞膜色谱(2D/CMC)分析仪,对成型的“2D/CMC-中药药效物质分析仪”和“2D/CMC-中药注射液类过敏物分析仪”开展了示范应用,提升了中药药效物质和过敏组分的筛选、发现的效率,并同步进行定性、定量分析,为中药提质增效提供高效分析工具。

高效液相色谱法测定β-内酰胺抗生素中残留乙酸的含量

目的建立测定β-内酰胺类抗生素原料中乙酸残留量的HPLC方法。方法采用多因素组内设计方法,确定色谱流动相的组成、比例和pH值。参考ICH Q2,从专属性、检出限和定量限、线性、准确度、精密度和耐用性等6个方面对方法进行验证。用所建立的方法对19种β-内酰胺类抗生素原料进行了测定。结果采用C_(18)色谱柱,流动相:甲醇-0.02 mol/L磷酸二氢钾,梯度洗脱;柱温25℃;检测波长220 nm。供试品、溶剂和流动相对乙酸测定没有明显干扰;乙酸的最低检出限约为0.029μg,最低定量限约0.12μg;从定量限到限度2倍浓度范围内,方法的线性关系良好,拟合直线方程为y=388866.7186x-177.5720,r2=0.9999;低中高浓度加样回收率平均分别为93%,96%和99%;方法的重复性和中间精密度分别为2.37%和2.11%;在3根不同C_(18)色谱柱上的耐用性良好。19种β-内酰胺抗生素原料中有3种筛查出残留乙酸。结论所建方法可以实现对β-内酰胺类抗生素原料中残留乙酸的准确定量,为该类原料的生产过程控制和标准物质研制提供了依据。

基于多指标成分定量联合多元统计分析评价不同产地鹅不食草药材质量

基于多指标成分定量联合多元统计分析综合评价不同产地鹅不食草质量差异,提高鹅不食草药材的整体质量控制水平。以Waters XTerra MS C18柱为色谱柱,乙腈-0.2%磷酸为流动相,采用HPLC法同时测定鹅不食草中绿原酸、异绿原酸A、异绿原酸C、槲皮素、山柰酚、3-甲氧基槲皮素、山金车内酯D、山金车内酯C、小堆心菊素C、短叶老鹳草素A、羽扇豆醇、β-谷甾醇和蒲公英甾醇含量。对16批鹅不食草多指标成分定量检测结果进行聚类分析(cluster analysis,CA)、主成分分析(principal component analysis,PCA)和因子分析(factor analysis,FA),对不同产地鹅不食草药材进行分组和综合质量评价。利用正交偏最小二乘法-判别分析(orthogonal partial least squares-discriminant analysis,OPLS-DA)分析挖掘影响产品质量的差异性标志物。方法学验证符合中华人民共和国药典要求,13种成分在各自范围内线性关系良好(R^(2)>0.999),平均加样回收率(n=9)在96.88%~100.1%之间(RSD<2.0%)。CA结果显示16批鹅不食草聚为3类。PCA结果显示前2个主成分特征值分别为10.187和2.059,方差贡献率分别为78.361%和15.839%,表明前2个主成分代表鹅不食草94.200%信息量,对鹅不食草质量评价具有很好的代表性。FA结果显示16批鹅不食草样品主成分综合得分在-1.451~1.344,其中浙江和江苏产鹅不食草综合得分较高,排名居于前5位,湖北、湖南和广东产鹅不食草综合得分排名居中,贵州和四川产鹅不食草综合得分排名靠后。OPLS-DA结果显示短叶老鹳草素A、异绿原酸A、小堆心菊素C、槲皮素、山金车内酯C是影响鹅不食草产品质量的差异性标志物。所建立的HPLC法操作便捷,结果准确,可用于鹅不食草多指标成分定量控制;多元统计分析可用于不同产地鹅不食草的整体质量评价。

基于炎症大鼠代谢组学的马钱子炮制减毒存效机制研究

运用动物模型、血浆药物化学及代谢组学方法,探讨马钱子炮制前后干预炎症大鼠作用机制。按不同剂量灌胃小鼠,以死亡率初步考察炮制前后毒性;建立大鼠蛋清性足跖肿胀模型,通过肿胀率和炎性因子水平评价炮制前后抗炎效果;采用高分辨质谱结合多元统计学,鉴定入血后的移行成分及相应的代谢产物;比较分析各实验组代谢轮廓及差异生物标志物,并构建其代谢通路。结果显示,高剂量下马钱子砂烫品的毒性要明显低于生品。生品和砂烫品均能显著降低大鼠足肿胀率和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)的水平,炮制前后在抗炎效果上差异无统计学意义(P>0.05)。通过血浆药物分析,鉴定出了12个移行成分,以及相应60个代谢产物,S-plot鉴定出10个差异性化合物。代谢组学实验共发现10个内源性代谢物含量发生显著变化(P<0.05),生物标志物主要涉及苯丙氨酸代谢、甘油磷脂代谢、谷氨酸及谷氨酰胺循环、精氨酸和脯氨酸代谢等途径。通过本研究确证马钱子生品和砂烫品均有较好抗炎治疗作用,高温炮制可以降低马钱子毒性;入血后有效成分应多为生物碱,经过I相反应就容易被体内清除;马钱子炮制抗炎、镇痛、减毒机制主要与氨基酸和脂质代谢相关。该实验结果进一步阐明了起效物质基础及体内作用机制,为后续炮制工艺改进和新药研发等提供科学支撑。

基于HPLC法及UPLC-MS法测定芫花饮片炮制前后7种成分的含量变化

目的:建立HPLC法及UPLC-MS法测定芫花中银椴苷、木犀草素、芹菜素、绿原酸、羟基芫花素、芫花素及芫花酯甲7种化学成分含量的方法,分析芫花炮制前后化学成分的变化。方法:采用HPLC法,测定银椴苷、木犀草素、芹菜素、绿原酸、羟基芫花素和芫花素6种成分的含量,色谱柱为Agilent Eclipse Plus C18(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈(A)-0.1%甲酸(B)梯度洗脱,流速为1.0 mL·min^(-1),进样量10μL。同时采用UPLC-MS方法测定芫花酯甲的含量,色谱柱为ACQUITY UPLC HSS T3 C18色谱柱(2.1 mm×100 mm,1.8μm),流动相为乙腈(A)-0.1%甲酸(B)梯度洗脱,流速0.3 mL·min-1,柱温35℃,进样量1μL。结果:7种成分的含量由高到低依次为芫花素>绿原酸>银椴苷>芹菜素>羟基芫花素>木犀草素>芫花酯甲。芫花炮制后7种成分的含量均发生一定程度的变化,其中绿原酸成分在炮制后含量有升高有降低,变化不明显;对于银椴苷和芹菜素成分,炮制后含量降低;对于木犀草素、羟基芫花素和芫花素3个成分,炮制后含量升高;对于芫花酯甲成分,炮制后含量降低。结论:该方法简便、灵敏、高效,为考察芫花饮片炮制前后的质量变化提供了技术支持。

对甘精胰岛素有关物质分析用系统适用性试验的研究

目的:对不同企业甘精胰岛素有关物质分析用系统适用性试验进行研究,发现存在的问题,提示企业完善质量标准,更科学有效地控制产品质量。方法:采用高效液相色谱法及液质联用方法对不同企业有关物质分析用系统适用性试验进行研究评价,发现存在多种问题。结果:部分企业系统适用性溶液中所用的“0A-甘精胰岛素”的结构经LC-MS/MS确认后,发现与理论序列不同,部分企业采用酶切方法制备系统适用性溶液,存在杂质较多、操作步骤复杂、溶液易浑浊等问题。结论:建议企业提高对系统适用性试验的重视程度,加强研究,完善质量标准,科学有效地进行药品质量控制。

靶向药物甲磺酸伊马替尼的分子标志物BCR-ABL融合基因定量检测平台的质量评价方法的研究

目的:使用BCR-ABL定量标准品,评价BCR-ABL融合基因检测试剂盒(数字PCR法)的性能。方法:提取BCR-ABL定量标准品的RNA,测定其浓度和纯度。使用BCR-ABL融合基因定量检测试剂盒(数字PCR法)和数字PCR仪进行检测,得到标准品的BCR-ABL融合基因的分子学反应。结果:用于准确度项目检测的标准品WS2和WS3的BCR-ABL融合基因的MR绝对偏差均不超过±0.5 log,用于检出限项目检测的标准品WS4能检出BCR-ABL融合基因突变阳性,用于重复性项目检测的标准品WS1和WS4的BCR-ABL融合基因的MR的变异系数(CV)均<3.0%。结论:BCR-ABL融合基因定量检测试剂盒(数字PCR法)的准确度、检出限和重复性的性能指标符合制定的《断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒(BCR-ABL)融合基因检测试剂盒》标准的相应要求,为标准的实施提供了技术支撑。

高效液相色谱法测定α-硫辛酸绿茶片中α-硫辛酸的含量

目的 建立α-硫辛酸绿茶片中α-硫辛酸的含量测定方法。方法 利用高效液相色谱(HPLC)技术,采用Alltima C_(18)柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液(55∶45),流速为1.0 mL·min^(-1),检测波长为215 nm,柱温为30℃。结果 α-硫辛酸在102.6~307.7μg·mL^(-1)与峰面积呈良好的线性关系,相关系数(r)为1.000;精密度、重复性和稳定性考察RSD均小于2.0%;3个浓度的加样回收率为98.44%~100.2%,RSD值均小于1.0%。结论 该方法准确、简单、快速,能够用于α-硫辛酸绿茶片中α-硫辛酸的含量测定。

评价水痘-带状疱疹病毒抗体的新型酶联免疫吸附方法

目的:水痘-带状疱疹病毒(VZV)糖蛋白已被证明是高度准确的VZV特异性免疫指标。本研究以重组蛋白作为包被抗原建立了酶联免疫吸附方法(ELISA),用于评价水痘疫苗接种后的血清抗体水平。方法:筛选ELISA包被抗原,以重组蛋白gE和gB作为包被抗原,W1044国际参考品作为标准品,初步建立VZV抗体的ELISA法并对其进行验证。将建立的ELISA法与膜抗原荧光抗体(FAMA)法进行比对。结果:以gE和gB作为包被抗原,成功建立了ELISA方法,采用线性拟合,标准曲线在抗体浓度0.25~4 mIU·mL^(-1)范围内具有良好的线性关系,R^(2)>0.990,回收率为85%~120%,定量限为0.25mIU·mL^(-1),精密度CV<15%,特异性良好。与FAMA法相比,ELISA法的灵敏度为89%,特异性为93%,总符合率为90%。结论:本课题成功建立了VZV抗体ELISA检测方法,可作为一种灵敏、特异的水痘疫苗临床血清评价方法。

5种β受体拮抗剂类药物中的N-亚硝基类杂质的含量研究

目的测定普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、比索洛尔原料药/制剂中N-亚硝基类杂质含量,明确其含量的关注阈值。方法采用超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱技术。以ACE Excel 3 C18-AR为色谱柱,以含0.01 mol/L乙酸铵的0.2%甲酸溶液-甲醇为流动相进行梯度洗脱,流速为0.60 mL/min,柱温为40℃,进样量为5μL;以可加热的电喷雾离子源为离子源,以全扫描-选择离子监测模式进行正离子扫描。采用该法对10家企业生产的15批β受体拮抗剂类药物原料药/制剂中N-亚硝基类杂质含量进行测定,并采用Discovery Studio软件对待测杂质进行毒性预测和关注阈值估算。结果5种β受体拮抗剂类药物中,N-亚硝基普萘洛尔、N-亚硝基美托洛尔、N-亚硝基阿替洛尔、N-亚硝基艾司洛尔、N-亚硝基比索洛尔检测质量浓度的线性范围分别为1.01~503.38、1.02~508.38、0.97~483.63、1.11~554.27、1.05~523.92 ng/mL(r>0.999),定量限分别为1.04、0.25、0.05、0.55、1.05 ng/mL,检测限分别为0.52、0.08、0.02、0.17、0.52 ng/mL,精密度、重复性、加样回收率、稳定性、耐用性试验的RSD均小于7.5%(n=6或n=5)。15批样品中,除1批样品外,其余批次均检出了N-亚硝基普萘洛尔(1.07~8.91 ng/mg)、N-亚硝基美托洛尔(1.43~3.37 ng/mg)、N-亚硝基阿替洛尔(1.33 ng/mg)、N-亚硝基艾司洛尔(0.19 ng/mg)、N-亚硝基比索洛尔(1.27 ng/mg)。经预测,上述5种杂质有不同程度的生育毒性、致突变性、致癌性,关注阈值分别为1.0、0.4、4.3、0.2、46.7 ng/mg。结论所建方法简单快捷、灵敏度高、专属性强,估算的关注阈值明确,可用于多种β受体拮抗剂类药物中N-亚硝基类杂质的含量控制。

以精准化监管为导向的牛黄与其临床急重病症用药中替代品的判别研究

目的:研究实现牛黄、培植牛黄和体外培育牛黄的准确判别,为实现此类型品种的精准化监管提供技术支持。方法:首先使用快速蒸发离子化质谱(REIMS)技术对牛黄、培植牛黄和体外培育牛黄样品进行测定,然后通过机器学习中的逻辑回归模型对测得的样品数据进行特征降维,得到仅有22个特征离子通道的数据。使用特征降维后的数据训练经过超参数优化后的逻辑回归模型。结果:该逻辑回归模型对测试集中3种牛黄类药材样品的判别准确率为0.94,精确度为0.90,F1得分为0.93,AUC值为0.99。结论:REIMS技术和逻辑回归模型相结合的分析方法可快速而准确地实现牛黄、培植牛黄和体外培育牛黄的品种判别,对此类型品种精准化监管提供技术支撑。

基于维生素B_(12)的引湿性研究谈国家药品标准物质的管理方法

目的:基于维生素B_(12)的引湿性研究,探讨有引湿性化学对照品的管理方法,进一步完善和提高国家药品标准物质的管理工作。方法:采用动态水分吸附法(DVS)分析维生素B_(12)对照品的引湿性;基于分析结果,从各个环节探讨有引湿性的国家药品标准物质的管理。结果:湿度在RH 20%~80%变化时,维生素B_(12)的水分吸附不断上升,引湿性明显。样品在RH 20%环境失重1.4%,在RH 50%环境时,样本质量变化显著增加至1.3%。进一步对该批对照品进行应用区域RH 25%~45%的DVS分析,结果RH25%时,样品失重0.7%;RH 45%时,样品增重0.56%。故建议维生素B_(12)对照品应在RH 30%~40%的环境中快速称量。结论:对于有引湿性的化学对照品,应在原料筛选、分装、包装、标签和说明书、稳定性考察等环节针对其特性制定相应的管理方法,以全面提升国家药品标准物质的管理和质量,为药品质量标准的实施和用药安全提供保障。

胱抑素C冰冻人血清国家标准品的建立及溯源性研究

目的:对胱抑素C进行量值溯源性研究,研制胱抑素C冰冻人血清国家标准品,建立用于胱抑素C检测试剂盒准确度评价的质量评价标准,提升检验检测水平。方法:以人血清样本为原料进行无菌分装、制备胱抑素C冰冻人血清国家标准品,采用多实验室联合赋值的方法对胱抑素C国家标准品候选品进行赋值、标定,建立可溯源至国际标准物质ERM-DA471/IFCC的溯源链,并采用免疫比浊的方法对其均匀性、稳定性进行验证。结果:建立了包含2个水平量值的胱抑素C冰冻人血清国家标准品,水平1为(0.94±0.03)mg·L^(-1)(k=2),水平2为(3.52±0.09)mg·L^(-1)(k=2)。该国家标准品均匀性和稳定性良好。30天短期稳定性研究结果显示,室温条件下,国家标准品(水平1和水平2)可稳定5天;2~8℃条件下,水平1可稳定10天,水平2可稳定20天;-20℃条件下,水平1和水平2均至少可稳定30天。溯源准确性采用血清参考盘和临床血清样本进行验证,研究结果显示,该国家标准品和国际标准品ERM-DA471/IFCC具有良好的溯源性。结论:通过对胱抑素C进行量值溯源性研究,研制出胱抑素C冰冻人血清国家标准品(360046-202001),并获得批准向社会提供,可用于人血清中胱抑素C检测试剂盒正确度评价及临床实验室检测系统量值准确性评价。

盐酸贝那普利片及活性代谢物在中国健康受试者中的生物等效性研究

目的评价空腹及餐后状态下单次口服盐酸贝那普利片受试和参比制剂的生物等效性。方法将志愿者按照1:1的比例分配至T-R(受试制剂-参比制剂)和R-T(参比制剂-受试制剂)序列组;采用单中心、随机、开放、两周期、双序列、自身交叉、单次给药(空腹、餐后)的试验方法设计;采用高效液相-色谱串联质谱法测定血药浓度;使用WinNonlin软件的非房室模型对贝那普利主要药代动力学参数C max、AUC 0-t、AUC 0-∞进行分析;T max采用非参数秩和检验。结果空腹组受试制剂和参比制剂贝那普利的主要药代动力学参数如下:C max分别为(207.86±70.77)ng·mL^(-1)和(205.20±70.37)ng·mL^(-1);AUC 0-t分别为(168.91±36.03)h×ng·mL^(-1)和(170.23±38.37)h×ng·mL^(-1);AUC 0-∞分别为(171.01±36.15)h×ng·mL^(-1)和(172.27±38.49)h×ng·mL^(-1);T max分别为(0.48±0.11)h和(0.49±0.17)h。空腹组受试制剂和参比制剂活性代谢物贝那普利拉的主要药代动力学参数如下:C max分别为(270.45±69.07)ng·mL^(-1)和(271.86±65.90)ng·mL^(-1);AUC 0-t分别为(1490.10±295.32)h×ng·mL^(-1)和(1487.96±285.39)h×ng·mL^(-1);AUC 0-∞分别为(1535.19±289.52)h×ng·mL^(-1)和(1532.63±285.26)h×ng·mL^(-1);T max分别为(1.45±0.47)h和(1.41±0.33)h。餐后组受试制剂和参比制剂贝那普利的C max分别为(102.05±41.17)ng·mL^(-1)和(112.04±49.39)ng·mL^(-1);AUC 0-t分别为(149.19±32.76)h×ng·mL^(-1)和(151.70±33.78)h×ng·mL^(-1);AUC 0-∞分别为(151.02±33.08)h×ng·mL^(-1)和(154.03±33.99)h×ng·mL^(-1);T max分别为(1.14±0.65)h和(1.09±0.60)h。餐后组受试制剂和参比制剂的活性代谢物贝那普利拉的C max分别为(207.71±50.76)ng·mL^(-1)和(211.68±66.50)ng·mL^(-1);AUC 0-t分别为(1366.01±292.24)h×ng·mL^(-1)和(1343.78±315.41)h×ng·mL^(-1);AUC 0-∞分别为(1414.95±297.71)h×ng·mL^(-1)和(1387.03±314.17)h×ng·mL^(-1);T max分别为(2.46±0.87)h和(2.46±0.85)h。受试制剂与参比制剂贝那普利和贝那普利拉的C max、AUC 0-t、AUC 0-∞的几何均值比值的90%置信区间均在80%~125%;T max在两种制剂间差异无统计学意义(P>0.05)。结论盐酸贝那普利片的受试制剂和参比制剂具有生物等效性。