开环膦酸核苷类药物前药的研究进展

开环膦酸核苷类化合物(ANPs)是近年抗病毒药物研究的热点。但由于其膦酸基团带有负电荷,细胞通透性差,口服生物利用度较低,因此,多将其开发为前药以掩饰其负电荷。ANPs药物前药是以ANPs为母体,通过引入亲脂或亲水性载体基团进行结构修饰而得到的一类前体药物。现对ANPs药物前药的研究现状作一综述。

阿霉素在小鼠离体培养脑片中增强Ⅱ型腺相关病毒的转导

目的在小鼠离体培养脑片中观察Ⅱ型腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV-2)载体介导的增强型绿色荧光蛋白(enhanced green fluorescent protein,EGFP)的感染,并进一步研究阿霉素促进AAV-2转导的效应。方法离体培养小鼠全脑脑片,在培养基中加入携带EGFP的AAV-2(AV2.EGFP)或阿霉素与AV2.EGFP的混合物,利用荧光显微镜实时观察活细胞中EGFP的表达情况。结果 AV2.EGFP感染脑片6 d后,EGFP稳定表达,同时加入1μmol/L阿霉素可明显增强EGFP表达,阳性细胞数增加至2.8倍,该效果至少可持续6 d。并且,阿霉素与AV2.EGFP同时给药与在AV2.EGFP感染之后给药效果相似。结论阿霉素在小鼠离体培养脑片中可明显增强AAV-2的转导,该研究有望促进AAV-2介导的基因治疗在中枢神经系统疾病中的应用。

双环醇抗病毒与保护肝细胞作用的动态观察和分析

目的:探讨双环醇抗病毒机制,为进一步研究和开发双环醇打下理论基础。方法:通过2.2.15细胞与双环醇混合培养,观察血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清门冬氨酸氨基转移酶(AST)用药后与HBsAg,HBeAg,乙型肝炎病毒中DNA(HBV-DNA)之间的动态变化,定量逆转录PCR(RT-PCR)观察STAT-1变化;临床实验中,患者口服双环醇,每2周观察血清HBV-DNA与ALT,AST动态变化。结果:细胞模型实验中,随着双环醇与2.2.15细胞混合培养时间延长,HBsAg,HBV-DNA滴度逐渐降低,而培养上清ALT,AST无明显变化,细胞内稳定高水平表达STAT-1的mRNA;临床实验发现,以干扰素α为对照,患者血清ALT,AST可以随着HBV-DNA水平降低而下降,但未发现患者血清ALT,AST有一过性升高。结论:双环醇在发挥肝细胞保护作用的同时,还可能通过非细胞溶解性机制清除乙型肝炎病毒。

小剂量、多疗程无环鸟苷对HBV复制影响的观察

应用国产无环鸟苷(ACV)300mg加入10%葡萄糖300ml静脉点滴,每日二次,十天一疗程,间歇十天,共用三疗程,治疗HBsAg和HBeAg阳性慢性乙肝患者10例。疗程结束时,HBeAg阴转者3例,其中两例抗-HBe阳转,对照组9例,HBeAg无一例阴转,提示小剂量、短时间间歇、多疗程治疗,副作用小,亦可取得与大剂量相似疗效。

恩替卡韦联合中药复方治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化效果观察

目的探讨恩替卡韦联合中药复方对失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床疗效。方法选择20例乙型肝炎病毒(HBV)复制的失代偿期肝硬化,在综合治疗基础上口服恩替卡韦0.5mg/d进行抗HBV治疗,并联合中药复方(由黄芪、云苓、白术、当归、丹参、鳖甲、蚤休、半枝莲、虎杖组成)颗粒剂进行抗肝纤维化治疗,疗程为6个月。观察治疗前后肝功能指标、血清学和病毒学应答情况及血清肝纤维化指标变化,同时观察不良反应的发生情况。结果20例治疗后肝功能及血清肝纤维化指标明显改善,与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05),HBV-DNA转阴率为85%(17/20)。结论恩替卡韦联合中药复方治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化效果肯定,可达到控制病情、延长生命、提高生活质量的目的。

静滴利巴韦林致严重腹泻1例

患者男，28岁。因“畏寒、发热伴咽痛2天”入院。查体：体温39．4℃，咽部充血，后壁可见淋巴滤泡，双侧扁桃体不大，无化脓点。实验室检查：白细胞8．6×10^9／L，淋巴细胞42．7％，中性粒细胞56．2％。荧光透视：正常。

恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化的临床疗效

目的:观察恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化的临床效果。方法:将98例乙型肝炎肝硬化患者随机分为对照组和观察组各49例,对照组采用拉米夫定(3-TC)治疗,观察组采用恩替卡韦(ETV)治疗,比较两组患者的临床疗效。结果:观察组总有效率高于对照组;透明质酸(HA)和Ⅳ型前胶原(Ⅳ-C)含量、Ⅲ型前胶原N端肽(PⅢNP)、层黏蛋白(LN)水平、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBil)水平以及Child-Pugh评分低于对照组(P<0.05)。结论:恩替卡韦治疗乙肝肝硬化疗效较好,能有效改善患者的肝功能。

抗乙型肝炎病毒核苷类似物的耐药机制

目的对拉米夫定治疗乙型病毒性肝炎产生耐药机制及临床对策作一归纳总结。方法检索近年文献,综述评价。结果拉米夫定治疗慢性乙型肝炎感染存在广泛的耐药变异。结论目前治疗慢性乙型肝炎感染药物的疗效不甚理想,应根据每例患者的具体情况采用多途径、多靶点的综合疗法治疗。

恩替卡韦和替诺福韦对初治代偿期乙肝肝硬化疗效比较

目的 :研究恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)对初治乙肝肝硬化的治疗效果。方法 :选取本院诊断代偿期乙肝肝硬化患者60例随机分为对照组(予以ETV治疗)和观察组(予以TDF治疗)各30例,观察疗效共48周。结果:对照组和观察组患者的基线特征差异(P均> 0.05)及观察结束时HBV DNA <100 IU/ml发生率差异(P=0.612)均无统计学意义;观察组ALT正常率高于对照组(P=0.045)、Child-Pugh评分低于对照组低(P=0.037)。结论 :TDF较ETV有更高的改善肝功能及Child-Pugh评分的作用。

泛昔洛韦制剂含量测定方法研究

目的建立泛昔韦洛制剂含量测定方法。方法采用吸收系数(E1%1cm)法在305nm波长处测定泛昔洛韦制剂的含量。结果泛昔洛韦质量浓度在5～35μg/mL范围内与吸光度线性关系良好。片剂的平均回收率为100.28%,RSD=0.5%(n=9);胶囊剂的平均回收率为99.93%,RSD=0.2%(n=9)。与紫外对照品法和高效液相色谱(HPLC)法比较,测得的3批片剂样品与3批胶囊剂样品的含量基本一致。结论所建方法操作简便、快速、灵敏,可用于药厂及医院药房的质量控制。

环丙沙星致药疹1例

1病历摘要 患者,男,7岁,因腹痛、腹泻、发烧1天就诊,某医院诊断为急性胃肠炎,给服环丙沙星100mg,1日2次,共服5次,总量500mg,第三天出现前额部皮肤红色丘疹,伴浮肿,未予处理.12小时后,又出现眼睑红肿,双侧肘、膝关节疼痛,遂于2000年8月10日来诊.

慢性乙型肝炎抗病毒药物化学结构的变迁与临床单药治疗的衍进

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)引起的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)在我国是一个重大的公共卫生问题。CHB的治疗目的是最大程度抑制病毒,减少疾病进展和降低发生肝癌的风险,规范的抗病毒治疗至关重要。治疗CHB的抗病毒药物包括干扰素(interferon, IFN)及核普(酸)类似物[nucleus(t)ide analogs,NAs],NAs又包括核普类与核普酸类。IFN聚乙二醇化后衍化为长效IFN; NAs则在化学结构上经历了阿德福韦酯(单磷酸化)、富马酸替诺福韦酯(磷酸酯基)与富马酸丙酚替诺福韦(磷酸酰胺基)的升级变迁,逐步提升疗效的同时,降低了安全性与耐药风险,进一步减少患者的肝癌风险。本文将结合药物化学结构的变迁与临床单药治疗的发展进行综述。

板蓝根水提物S-03体外抑制甲、乙型流感病毒感染的实验研究

以水提法分离制备板蓝根水提物S-03分析其基本化学成分,并在狗肾细胞（MDCK）上分别接种人甲1、3型和乙型流感病毒标准株、临床分离株以及禽流感病毒,采用空斑减少和免疫荧光及血凝抑制实验方法,在预防、治疗和直接作用三种试验模式下探讨S-03体外对流感病毒的抑制作用。研究结果表明S-03的主要化学成分为糖类,多糖所占总重的比例最高。S-03体外抗病毒药效显示：①预防模式：对各型流感病毒均无抑制作用;②治疗和直接作用模式：对不同亚型流感病毒均有一定程度的抑制作用,且直接作用（SI=2.5~16）效果优于治疗模式（SI=2.2~5.8）;③血凝抑制试验：对不同亚型的人流感病毒血凝素有不同程度抑制作用（最低抑制浓度为3.12~25 mg/mL）,并且对禽流感病毒（H6N2、H7N3、H9N2）的血凝素也有一定的抑制作用（最低抑制浓度25~50 mg/mL）,其作用机制可能为抑制流感病毒表面的血凝素（HA）,从而阻止病毒感染。

新型口服广谱抗病毒药物——EIDD-2801

EIDD-2801是核苷类似物N4-羟基胞苷(NHC)的异丙酯前体药物,对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征病毒(SARS-CoV)以及A型流感病毒等具有广谱抗病毒活性。在体外模型中,NHC能够有效抑制MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2(包括瑞德西韦耐药株)复制,对委内瑞拉马脑炎病毒和鼠肝炎病毒等也有显著的抑制作用;无明显的细胞毒性;食蟹猕猴中口服生物利用度较差。EIDD-2801旨在改善NHC体内药代动力学以及人类和非人类灵长类动物的口服生物利用度。EIDD-2801在体内被水解为NHC,进入宿主细胞后代谢为具有药理活性的NHC5’-三磷酸形式。在H1N1流感病毒感染雪貂的动物模型中,EIDD-2801口服给药,在7 mg/kg剂量下,可将流感病毒载量降低数个数量级,并可减轻发热、呼吸道上皮组织病变和炎症。目前EIDD-2801已经进入临床研究阶段,是一个有前途的治疗SARS-CoV-2的药物。本文就EIDD-2801的基本信息,作用机制,药代动力学,临床前研究以及临床试验等作一概述。

慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案探讨

慢性乙型肝炎(CHB)的治疗药物主要包括两大类即聚乙二醇化干扰素α和核苷(酸)类似物,临床一直致力于寻找最佳治疗方案以期提高抗病毒疗效。本文主要综述两类药物的优势与局限,探讨聚乙二醇化干扰素α联合核甘(酸)类似物治疗CHB的策略。

针对KRAS G12C的首个抗肿瘤药物——AMG 510

AMG 510是Amgen公司正在开发的一种经口服给药的、选择性KRAS G12C共价抑制剂。在动物模型中,AMG 510可使KRAS G12C突变引起的肿瘤消退。在经联合用药治疗的动物模型中,AMG 510与MAPK抑制剂或与抗PD-1抗体Pembrolizumab联合给药均可显著增强抗肿瘤活性。Ⅰ期临床试验研究的结果显示,当AMG 510以单一疗法给予晚期KRAS G12C突变所致的实体瘤的患者时,也表现出优异的耐受性和抗肿瘤活性。此外,Amgen公司还启动了一项非随机、连续分配、开放标签的Ⅰb期临床试验,以评估单独使用AMG 510以及与MEK抑制剂或抗PD-1抑制剂联合用药对KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的安全性和耐受性。本文就AMG 510的基本信息、作用机制、临床前研究、临床试验以及药物代谢动力学等作一概述。

新型抗巨细胞病毒药乐特莫韦的药理作用及临床研究

乐特莫韦(letermovir)是一种具有新型作用机制的抗巨细胞病毒药物,能抑制病毒末端酶亚基pUL56,防止病毒DNA多联体的分裂和成熟病毒体的形成,对巨细胞病毒具有高度特异性。临床研究表明,乐特莫韦无与给药有关的造血系统或肾脏毒性。本文对乐特莫韦的药理作用、药动学、临床评价以及安全性等内容进行了综述。

乙型肝炎病毒核衣壳蛋白装配抑制剂--甲磺酸莫非赛定

乙型肝炎病毒(HBV)是引起乙型肝炎的病原体,属嗜肝DNA病毒科,具有较强的传染性、突发性等特点,在临床上表现多样化,易发展为慢性乙型肝炎(CHB)、肝硬化并可转变为原发性肝癌,是一类严重影响我国民众健康的重大疾病,现有的治疗药物在使用中有明显的局限性。甲磺酸莫非赛定(GLS4JHS)是由我国广东东阳光药业自主研发的一款二氢嘧啶类药物,按作用机制属于靶向HBV核衣壳蛋白装配抑制剂,可呈剂量依赖性减少病毒衣壳的正确组装,加速异常衣壳形成,从而强烈抑制HBV的复制和成熟病毒颗粒的产生。目前,已进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验,现已公布的试验数据表明,甲磺酸莫非赛定对HBV DNA抑制作用十分明显,且安全性较好。本文就甲磺酸莫非赛定的基本信息、作用机制、药物代谢动力学及临床研究等作一概述。

新型抗甲型流感药物--Pimodivir

Pimodivir是Vertex Pharmaceuticals公司正在开发中的一种口服抗甲型流感药物,是一种非核苷类甲型流感病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp) PB2亚基抑制剂。临床前试验研究证实,Pimodivir可以有效抑制对金刚烷胺和神经氨酸酶抑制剂耐药的各类甲型流感病毒,并且与神经氨酸酶抑制剂类药物奥司他韦有协同作用。Ⅰ期临床试验结果证实在健康志愿者中,Pimodivir 600 mg每日2次的剂量没有安全性问题,并且Pimodivir和奥司他韦联合用药未出现与临床相关的药物-药物相互作用。Ⅱ期临床实验结果显示Pimodivir不仅可以降低患者的病毒载量,而且耐受性良好。本文就Pimodivir的基本信息、作用机制、药效学、药代动力学和临床研究等作一概述。