术竭异位安胶囊对大鼠的长期毒性实验研究

目的观察术竭异位安胶囊连续给药后对大鼠的毒性反应。方法大鼠分为术竭异位安胶囊高、中、低剂量组（分别为生药150g·kg-1、85g·kg-1、20g·kg-1）和溶媒对照组，每组20只。连续灌胃给药26周，观察大鼠一般状况、体重和摄食量变化。于末次给药后和停药4周后分别取部分大鼠，检测血液学指标、血液生化学指标、脏器系数及病理组织学改变。结果与溶媒对照组比较，各给药组对大鼠的生长发育无显著影响；血液学检查中，术竭异位安胶囊可使血小板、白细胞增多，减少红细胞，显著延长凝血酶原时间，原因与该药抗血栓的药理作用有关；血液生化检查中，可降低天门冬氨酸氨基转移酶含量，升高总蛋白和尿素氮；术竭异位安胶囊可使肝脏系数和脾脏系数升高；停药后上述指标均可恢复至正常范围；病理组织学检查则未见明显病变。恢复期未见药物引起的迟发性毒性反应。结论术竭异位安胶囊（生药20g·kg-1—150g·kg-1）对大鼠长期给药，未见明显毒性反应。

尖吻蝮蛇毒无出血活性纤溶酶对大鼠的长期毒性试验

目的:研究无出血活性纤溶酶(Non-hemorrhagic fibrinolytic enzyme,NHFLE)对大鼠的长期毒性,评价其安全性。方法:健康Wistar大鼠随机分为低、中、高剂量(2.25,4.5,9.0 mg·kg^(-1)·d^(-1))组及生理氯化钠注射液对照组,每组24只。尾静脉注射给药,每周给药7 d,连续给药4周,给药容积为10 mL·kg^(-1)。停药后24 h每组处死12只动物,余下动物继续观察2周后活杀检查。观察动物一般性状、体重、饮食等,检测血液学、凝血、血液生化、脏器系数及组织病理学改变。结果:NHFLE高剂量组大鼠在4周给药期出现多动、烦躁不安、轻微腹泻以及体重增长缓慢,以上改变在停药后恢复正常,其余动物各项检查未见异常。结论:NHFLE毒性较低。

通关散对大鼠长期毒性和毒代动力学研究

目的:评价通关散对大鼠的长期毒性反应及毒代动力学,为临床安全用药提供参考。方法:连续28 d给大鼠灌胃和鼻腔给予不同剂量的通关散,观察其给药期和恢复期大鼠一般状况、体重、摄食量变化,检测血常规、血生化指标,观察主要脏器并进行病理学检查,称取心、肝、脾、肾等脏器,计算脏脑系数。首次和末次给药后的不同时间点对各组大鼠静脉取血,用LC-MS/MS法测定血浆内苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱和苯甲酰新乌头原碱的含量,DAS软件拟合毒代动力学参数。结果:大鼠连续28 d给予0.125-1.25 g•kg^-1通关散(相当于临床日用量的1.8-18倍),进行毒性的比较研究,发现鼻腔和灌胃给药大鼠状态正常,体重、摄食量正常,尿液学、血液学指标在正常范围内,各脏器外观正常,主要脏器的脏脑系数在正常范围内,眼科检查及组织病理检查未发现与药物相关的毒性反应。鼻腔给药1 h后血药浓度均低于定量下限0.5 ng•mL^-1,灌胃给药时的药物体内暴露量与剂量呈正相关,但不同给药方式下,大鼠血浆内均未显示有药物蓄积现象。结论:通关散鼻腔给药和灌胃给药28 d,均未产生明显的毒性反应和药物蓄积,可为临床安全剂量的确定提供参考。

参丹芎注射液对大鼠长期毒性实验研究

目的研究连续静脉给予参丹芎注射液对SD大鼠产生的毒性反应。方法参丹芎注射液342、228、152mg生药·kg-1(高、中、低剂量)连续尾静脉注射给药30天,整个实验期间观察动物的一般状态、测定体重和摄食量,分别于给药30天及停药后14天取部分大鼠进行血液学指标、血清生化学指标、脏器系数和病理组织学检查。结果大鼠未发生因给药而引起的异常症状,各给药组大鼠体重增长和摄食正常。与阴性对照组比较,在给药30天时,高剂量组导致大鼠WBC、GR%、Urea、CR、TBIL和肝脏系数、肾脏系数、肾上腺系数明显增高,中剂量组GR%、CR、TBIL显著增高和LY%显著降低(P<0.05),停药恢复14天后,除CR和肾系数之外,高剂量组其他指标均恢复正常,中剂量组所有指标恢复正常。高剂量组大鼠肾脏组织出现不可逆性病变,中剂量组大鼠肾脏组织出现可逆性病变。结论中剂量静脉注射参丹芎注射液30天,可导致SD大鼠出现肾脏功能及病理组织学可逆性改变。

大鼠肌注伤寒Vi多糖蛋白结合疫苗的长期毒性

目的:观察SD大鼠肌注伤寒Vi多糖蛋白结合疫苗的长期毒性。方法:疫苗组大鼠(n=24)免疫3针,每次每只25μg(以多糖量计),第1剂免疫后2周,第3剂免疫后1,3和5周各处死6只大鼠,测血常规、血清测特异性抗体、血清生化,并进行组织器官病检。结果:疫苗组大鼠血液学白细胞分类出现可逆性的变化(P<0.05,P<0.01),但无明显毒性,血清特异性抗体阳性大鼠病理组织检查未见免疫毒理学损伤。结论:伤寒Vi结合疫苗对大鼠有明显的免疫原性,但无明显毒性和局部刺激性。

大鼠肌注甲型副伤寒多糖蛋白结合疫苗的长期毒性

目的:观察SD大鼠肌注甲型副伤寒多糖蛋白结合疫苗的长期毒性。方法:对照组大鼠(n=24)免疫3剂,每次每只肌注生理氯化钠溶液-甘氨酸溶液0.5mL,疫苗组大鼠(n=24)免疫3剂,每次每只25μg(以多糖量计)。第1剂免疫后2周、第3剂免疫后1,3和5周各处死6只大鼠,测血常规、血清测特异性抗体、血清生化,并进行组织器官病检。结果:疫苗组大鼠血液学白细胞分类出现可逆性的变化(P<0.05),但无明显毒性,血清特异性抗体阳性大鼠病理组织检查未见免疫毒理学损伤。疫苗组大鼠的血液学和血清生化指标等与对照组比较未见显著性差异。结论:甲型副伤寒结合疫苗对大鼠有明显的免疫原性,但无明显毒性和局部刺激性。

单硝酸异山梨酯盐酸伊伐布雷定复方对大鼠的长期毒性研究

目的观察SD大鼠重复ig给予单硝酸异山梨酯盐酸伊伐布雷定(单硝伊伐)复方产生的毒性反应,比较单硝酸异山梨酯、盐酸伊伐布雷定两药合用后,毒性是否增加或产生新的毒性。方法 SPF级SD大鼠120只,随机分为空白组,单硝酸异山梨酯组,盐酸伊伐布雷定组,复方低、中、高剂量(35、128、465 mg/kg)组,每组20只,雌雄各半。按照10mL/kg的给药体积连续ig给药1个月,停药观察2周,试验期间进行一般体征观察、体质量、摄食量、血压、心率、血液学、生化学及组织病理学检查。结果给药组与空白对照组比较外观体征、行为活动、体质量、摄食量、血液学均未见明显异常。复方药物可使大鼠心率呈剂量相关性的降低,停药后恢复正常。给药末期复方高剂量组收缩压(SBP)、舒张压(DBP)比空白组略低,恢复期结束后出现反弹性升高。生化检测中给药末期复方高剂量组丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)和中剂量组ALT与空白组、单硝酸异山梨酯组、盐酸伊伐布雷定组比较虽具有统计学差异(P<0.05),但无生物学意义,恢复期后恢复正常。病理学检查发现:盐酸伊伐布雷定组、复方组雄性大鼠均可见不同程度的心肌病变动物数量增加或病变程度加重,单硝酸异山梨酯组、复方组均可见个别雌性大鼠脾脏内含铁血黄素的沉积,且以上病变动物数量随复方低、中、高剂量的增加有依次递增现象,停药后未见良好的可恢复性。结论本试验条件下SD大鼠重复ig给予复方药物,毒性靶器官为心脏、脾脏并有一定的性别差异,同各成分单独使用相比,未见毒性增加或产生新的毒性。