合成生物学在肿瘤疫苗设计中的应用进展

根据中心法则和细胞免疫学原则,利用合成生物学设计和生产新型肿瘤疫苗代表了癌症免疫治疗中的一个重要途径。本文概述了利用合成生物学针对两个主要方面(抗原选择和疫苗设计)的创新治疗性肿瘤疫苗的最新研究进展。针对肿瘤相关或特定抗原,开发更精确和有效的肿瘤疫苗引起了广泛关注。传统方法在抗原选择中主要针对肿瘤中的特定基因,而以高通量测序及质谱为基础筛选新抗原的方法明显改善了疫苗的靶向性及免疫原性。在疫苗类别方面,与传统多肽疫苗相比,通过对DNA、mRNA、病毒/细菌、细胞的工程化修饰而成的新型疫苗显著扩大了肿瘤疫苗的范围,从而大幅增强了不同肿瘤疫苗的免疫效果。合成生物学的快速发展将加速对肿瘤疫苗的实验研究进度,最终导致临床治疗效果的持续增强。

人工调控受体聚集的化学合成生物学策略及应用

细胞表面受体的聚集和激活在多种生物过程中发挥着重要作用,如细胞迁移、增殖、凋亡和分化。鉴于受体介导的细胞功能对健康和疾病的广泛相关性,研究人员一直致力于探究细胞受体信号传递和激活的生物化学和生物物理学机制,进而在其基础上开发多样的分子工程策略操纵受体信号和细胞功能。随着化学合成生物学的快速发展,一系列分子工程工具被开发出来用于理性控制受体,使得人工受体激活更加简单、精准和多样化。本综述首先总结了涉及调节受体聚集控制的关键功能元件,包括分子识别、空间组织、动态和细胞选择性元件。随后介绍了这些高度可控的功能模块在动态聚集、特定响应性、时空分辨和高细胞选择性的精准控制受体聚集分子工具的最新研究进展。此外强调了多种人工控制受体聚集的精准激活策略在细胞表型和命运操纵、免疫激活和活体组织修复方面的新兴应用。最后,本文从作用机理、元件工程、临床局限性、体内长效性等多个角度概述人工受体聚集策略当前面临的挑战和缺点。同时,本文也对其在疾病治疗领域的潜在应用进行了前瞻性的展望。

合成生物学在新冠病毒广谱疫苗研发中的应用

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)自2019年底引发疫情至今,已经变异出Alpha、Beta、Delta和Omicron等不同谱系。传统疫苗的抗原序列来源于某一自然分离株的原始序列,疫苗迭代速度跟不上病毒变异的速度,导致突破性感染的发生,研发跨谱系的广谱疫苗是预防这类高变异呼吸道病毒的迫切需求。随着合成生物技术的发展,抗原的多价偶联、核心抗原模块的提取、抗原内部保守表位的工程化设计、抗原表位展示技术、计算指导的抗原重构等抗原“再设计”方案得以实现,提高了抗原的免疫原性和广谱性。合成生物学还体现在疫苗产品的生产工艺环节,基因工程表达的疫苗抗原以纳米颗粒、病毒载体、核酸、亚单位的形式,借助细菌、酵母、植物、昆虫或哺乳动物细胞等表达平台进行规模化生产。本文综述了近年来合成生物技术在广谱疫苗(尤其是广谱新冠病毒疫苗)多种设计策略中的应用情况,总结了合成生物技术如何通过反向疫苗学的设计展示全新的共性抗原表位和交叉抗原位点,达到“以不变应万变”的广谱保护效果。本文还讨论了多种广谱疫苗设计策略的应用场景及面临的挑战。基于合成生物技术的马赛克设计策略、保守表位工程化设计策略、计算共识序列策略和新型佐剂策略,结合不同的疫苗技术路线,可提高疫苗的免疫原性、广谱保护性和安全性。这为高变异病毒的疫苗研发提供了合成生物学的新思路。

基于细菌双组分系统的生物传感器的研究进展

细菌双组分系统能够感知和响应细胞内外的物理、化学和生物刺激,通过耦合传感和调节机制从而引起一系列的细胞反应,是一个普遍存在的信号转导通路家族。当前越来越多的合成生物学家已开始利用双组分系统的特异属性来工程化设计微生物传感系统,并应用于光遗传学、材料科学、肠道微生物组工程、生物炼制和土壤改良等领域。本综述重点介绍了开发基于双组分系统的生物传感器的最新研究进展以及在各个领域中的潜在应用。同时探讨了如何运用新的工程方法提高双组分系统传感器性能的可靠性,包括遗传重构、DNA结合结构域交换、检测阈值调节和磷酸化串扰隔离,以及如何根据特定应用的要求定制双组分系统信号特性。在未来,研究者可以将这些方法与大规模的基因合成、高通量筛选相结合,以加速和帮助发现更多未确定特征输入的双组分系统,并开发新的对广泛的刺激做出反应的基因编码生物传感器,拓展双组分生物传感器在不同领域的应用。

药物合成生物学:药物研究的机遇与实践

数千年来,大自然一直是人类药物的重要来源。从天然资源中提取活性物质并应用于疾病治疗的历史源远流长。在我国,医学典籍《五十二病方》、《神农本草经》以及《本草纲目》等中都有大量关于动植物用药的记载。直到19世纪末,几乎所有的药物都来源于天然资源。此后,科学家们开始探究天然药物中真正发挥药效的活性成分,逐渐进入了以发现和分离鉴定为主的经典天然产物研究阶段。这个阶段发现了一系列重要的活性天然药物,如吗啡、奎宁、麻黄碱等,并将其推向市场,开启了人类利用天然产物类似物(或衍生物)作为药物的时代。

合成生物学驱动下的疫苗创制策略

21世纪以来,生物医药领域的迅速发展为人类健康带来了前所未有的机遇,生物技术的不断创新为疾病的预防、诊断和治疗提供了新的途径与可能。在这个背景下,合成生物学对人类健康的作用愈发凸显,其在医学领域的应用正在革新人们对疾病预防和治疗的理念和方法,我国对于合成生物学在政策层面的支持也日益显著。2022年,我国首部生物经济五年规划出台,明确指出包括合成生物在内的生物经济是未来中国经济的重点发展方向。2023年,浙江省将合成生物学列为9个优先发展的未来产业之一,为合成生物学的研究和应用提供了更广阔的发展空间。政策导向为合成生物学的应用带来了更多的支持和关注,有望加速技术的成熟和推广,推动我国合成生物学及其他产业的发展。

合成生物学表型测试生物反应器及其装备化研究进展

合成生物学经过多年的发展,形成了典型的细胞工厂创制“设计-构建-测试-学习”(design-build-testlearn,DBTL)循环,成为支撑面向加速生物制造发展的智慧生物育种的重要方法。其中,测试环节是对前期所设计与构建的生物体系进行表型测试,以提供大量数据用于后续的学习和迭代升级。测试阶段的通量主要依赖于细胞自身或其培养测试所使用的生物反应器及其装备,是整个DBTL流程的限速步骤。本文系统综述了合成生物学表型测试所开发的面向不同通量的生物反应器及装备,从单细胞检测和筛选及不同尺度生物反应器包括皮纳升级生物反应器、微升级生物反应器、毫升级生物反应器和升级生物反应器等,系统地介绍了各自的特点和应用场景。同时,指出了现有生物反应器及其装备的应用潜力、面临的挑战与发展趋势,为合成生物学表型测试技术研究提供重要参考。

紫杉醇生物合成机制研究进展

紫杉醇是目前已发现的最具抗癌活性的天然广谱抗癌药物之一,其生产方式主要依赖于从珍稀植物红豆杉中进行分离提取以及化学半合成,因其含量稀少,生产能力受到严重的限制。随着红豆杉基因组的全解析和合成生物学的迅速发展,通过合成生物技术,构建重组工程细胞合成紫杉醇及其关键前体成为解决当前供需不平衡和资源有限的有效方法。本文针对紫杉醇生物合成途径解析、红豆杉组学分析、底盘细胞构建、关键前体合成、紫杉醇合成途径关键酶的改造及催化机理解析等相关研究进展开展系统性的综述,尤其对近期发表的关于氧杂环丁烷环形成的相关突破性研究进行了详细介绍,并基于相关进展探讨当前紫杉醇合成生物学研究面临的关键酶催化效率低下、产物杂泛性严重、具体反应顺序未知等技术挑战及生物合成紫杉醇关键中间体的未来前景。助力加强对紫杉醇合成通路和催化过程的理解,进一步实现紫杉醇的绿色、高效生物合成。

合成生物学在多糖结合疫苗研发中的应用

由于合成生物学的快速发展,目前已经实现了人工设计DNA和蛋白质的合成,对具有重要生物学功能、结构也更为复杂的糖类物质进行精准设计合成,也将是合成生物学未来发展的重要方向。近年来,一种基于细菌寡糖转移酶体系的蛋白多糖偶联技术发展迅速,已被广泛应用于病原细菌多糖结合疫苗的生物合成制备。本文综述了该技术体系中的寡糖转移酶元件、载体蛋白元件、异源多糖抗原合成线路以及工程菌株改造等核心关键模块的最新研究进展。使用生物活体系统,发酵生产多糖结合疫苗,具有产物均一性好、步骤简便、绿色环保等优势,是一种亟待发展的新兴技术,同时也存在一些技术细节需要完善。未来,寡糖转移酶的定向进化、纳米颗粒型蛋白载体的应用、多糖合成基因的组合重排、工程菌株的代谢途径优化,将有望进一步促进多糖结合疫苗的生物合成研究。

放线菌聚酮类化合物生物合成体系重构研究进展

放线菌因其丰富的次级代谢产物而成为候选药物发掘的宝贵资源库,其蕴含的活性化合物包含聚酮类、非核糖体肽类、氨基糖苷类、萜类等,其中聚酮类化合物占比最大。大环内酯是聚酮类化合物的典型,常常被用作抗生素、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗寄生虫剂等,具有重要的生物学意义。本文立足聚酮类大环内酯的生物合成过程,提出了从基因组重塑、调控通路重组、组合代谢工程及聚酮类化合物结构的衍生与多样化等多角度,实现放线菌聚酮类生物合成体系的优化,为工业规模生产聚酮类药物及其新型衍生物提供技术支撑。通过这种多维度的方法,结合最新的合成生物学使能技术,遵循绿色、环保、高效和可持续的策略,可以更有效地优化和增强放线菌中聚酮类化合物的生产,为未来药物的开发和生产提供新的可能性。

工程化细胞外囊泡的设计合成与生物医学应用

近年来,细胞外囊泡因其与疾病发生发展密切相关而受到越来越广泛的关注。随着细胞外囊泡参与生命功能调控的机制被不断解析,利用细胞外囊泡作为药物载体,用于靶向治疗的工作也相继开展。细胞外囊泡作为药物载体,与人工载体相比,具有高生物相容性、低免疫原性和良好的生物膜融合能力,同时有着参与细胞通信的归巢效应等天然优势。然而,细胞外囊泡的生物医学应用也存在表面修饰复杂、包载能力差、产量较低等问题,导致使用范围严重受限。工程化细胞外囊泡是指对天然细胞外囊泡进行人工改造,使其能够特异性靶向受体细胞或组织,实现所包载功能分子的精准递送,并支撑可放大生产的模式,从而展现出广阔的生物医学应用前景。合成生物学技术的引入,可实现底盘细胞的从头设计再造,支撑细胞外囊泡的标准化、模块化合成。本文首先概括了工程化细胞外囊泡的表面修饰、工程化细胞外囊泡的功能分子包载的方法和应用;其次总结了工程化细胞外囊泡的生产制备,如提升细胞外囊泡产量的工程化策略、细胞外囊泡的放大生产与提取纯化等;最后展望了合成生物学通过改造底盘细胞基因组、人工设计囊泡表面蛋白、调控分子包载的细胞过程等定制化合成细胞外囊泡的前景。合成生物学技术的发展与使用可推动工程化细胞外囊泡的定制化设计与合成,将进一步精细控制其属性、提升其效能、拓展其应用,争取将其早日广泛应用于人类健康事业。

合成生物技术助力纳米颗粒疫苗理性设计时代的到来

纳米颗粒疫苗自1981年首次应用于人体以来,经历逾40年的发展历程,在临床应用方面已取得了极大成功。尤其是在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)、人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)等疫苗领域,纳米颗粒疫苗以显著的免疫原性和良好的安全性在遏制病毒传播和疾病防控方面发挥了不可替代的作用,为人类社会的健康安全作出了巨大贡献。自新型冠状病毒疫情爆发以来,迫切的防控需要进一步推动了包括纳米颗粒疫苗在内的各类新型疫苗技术的发展。然而,由于被相对更经验化的设计方式和更复杂的制备工艺制约,纳米颗粒疫苗临床转化应用的速度并不突出。因此,通过理性设计来提升纳米颗粒疫苗的研制效率和应用范围,正成为其未来发展的重要方向和关键目标。合成生物技术在纳米颗粒疫苗发展的过程中一直起着重要作用。近年来,新型合成生物技术的应用在推动纳米颗粒平台灵活性方面取得了显著进展,有望满足未来对抗原承载多样性的需求。本文首先综述了纳米颗粒疫苗发展的技术沿革与进展,从抗原自组装形成的纳米颗粒疫苗到抗原协助组装的纳米颗粒疫苗,再到抗原平台展示的纳米颗粒疫苗。其次,总结了纳米颗粒疫苗提高抗原淋巴引流效率、抗原增强B细胞信号活化、抗原具有独特的抗原提呈方式等增强抗原免疫原性的特殊作用。最后概括了纳米颗粒疫苗在新型冠状病毒流行中的转化应用,如新型冠状病毒刺突蛋白三聚体疫苗、协助组装的新冠纳米颗粒疫苗、标签偶联展示的新冠纳米颗粒疫苗。随着对免疫应答机理的深入研究和对抗原提呈新规律的发现,利用合成生物技术也将有助于充分发掘纳米颗粒疫苗的独特免疫功能、满足高难度疫苗研制的要求。因此有理由相信:在合成生物技术助力下,未来纳米颗粒疫苗将在新突发及重大传染性疾病的防控中做出更突出的贡献。

肿瘤新抗原疫苗的设计与优化策略

随着免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法在不同适应证中的研究和临床应用,免疫治疗已经彻底改变了多种肿瘤的治疗方式。肿瘤新抗原疫苗作为一种前景广阔的免疫治疗方法,旨在激发针对新抗原的特异性T细胞反应。新抗原具有高度特异性,能够诱导和扩展肿瘤特异性T细胞库,即表位扩展。初步临床研究表明,通过快速、经济、高效的合成生物学技术,新抗原肿瘤疫苗已经展现出强大的肿瘤特异性免疫原性和抗肿瘤活性的初步证据。本文详细探讨了肿瘤新抗原的来源、发现与鉴定,以及新抗原疫苗的分类和免疫接种方案。还总结了肿瘤新抗原疫苗的优化策略,包括对预测算法、疫苗结构、免疫原性、给药方式和递送系统等方面的优化,以及联合佐剂、放化疗、免疫检查点抑制剂等方式,为个性化免疫疗法的发展提供了新的思路。

肿瘤类器官及其在合成生物学中的研究进展

类器官技术的发展为更接近机体细胞组成和病理生理特征的癌症模型开辟了新途径。患者来源的肿瘤类器官在多次传代后仍能维持原有肿瘤的组织病理学及遗传表型特征,不仅可作为测试新型抗癌药物的优良模型,也可通过其药物敏感性测试预测患者的临床反应,为肿瘤患者的个体化精准治疗提供可靠的依据。合成生物学是以工程学思想为指导,提供独特工具来重建空间和动态信号,调控细胞间通信。合成生物学的快速发展,为肿瘤类器官在肿瘤的发生发展及肿瘤治疗等方面提供了一系列崭新的思路和方法,包括如何工程化重建类器官空间与动态信号、细胞稳态维持、细胞间通信调控等。本文概述了肿瘤类器官的构建过程及其在合成生物学中的应用,讨论了肿瘤类器官当前在构建效率、标准化、自动化、精确度等方面的局限性,最后展望了合成生物学在推动肿瘤类器官结构和功能复杂化方面的前景。

病毒载体疫苗研究进展

近十年来,中东呼吸综合征、埃博拉出血热、寨卡病毒感染、新型冠状病毒肺炎等重大传染性疾病疫情相继出现,对疫苗的快速研发提出重大挑战。其中病毒载体疫苗是新型疫苗研发的重要形式,它可以通过雾化吸入或口服等方式进行无创免疫,在没有佐剂的情况下发挥免疫作用,同时诱导体液、细胞和黏膜免疫反应,具有良好的免疫原性和安全性。随着对病毒基因组和结构蛋白等元件认识的不断深入,利用合成生物学研究思路系统设计、改造病毒载体,从而赋予重组病毒载体疫苗高滴度生产、高安全性和高免疫原性等生物学特征,对疫苗研发具有重要指导意义。本文综述了复制型、非复制型等病毒载体疫苗研发策略,以及具有临床应用价值的疫苗病毒载体,如腺病毒载体、痘病毒载体、水疱性口炎病毒载体等,希望对利用合成生物学进行新型病毒载体疫苗的研发提供一定的参考。未来,病毒载体疫苗必将向着更高的安全性、更强的保护性、更好的依从性、更低的生产成本等方向迭代发展。

合成生物学助力细菌疫苗研发

细菌感染已成为全球第二大死亡因素,给人类健康与公共安全造成了巨大威胁。抗生素一直是治疗细菌感染最为主要的手段,但越来越严重的耐药问题给传统的抗生素疗法带来了严峻挑战。除了抗生素之外,疫苗被认为是防治传染性疾病传播最为科学、经济、安全和有效的手段,在人类抗击病原体感染斗争中发挥了重要作用。然而,细菌基因组庞大,致病机制复杂,研发疫苗存在有效抗原筛选、设计、制备难,抗原组合配伍难,有效性评价难,研发周期长等诸多瓶颈,导致细菌疫苗研发进展缓慢,尤其是临床常见的严重耐药致病菌尚无有效的疫苗可用。合成生物学是一门新兴的交叉学科,近年来在疫苗研究领域已经得到了广泛应用,包括抗原的筛选、理性设计、配伍组合,载体、佐剂和递送系统的设计以及免疫应答调控等。本文综述了细菌疫苗研究的现状以及耐药细菌疫苗临床试验研究进展,总结了合成生物学技术在几种重要类型细菌疫苗研发中的应用进展,最后对相关前景进行了展望。合成生物学在疫苗的形式、疫苗递送、疫苗的研制效率等方面为研究人员提供了更为广阔的空间,未来,应最大化地发挥合成生物学的优势,充分发展和应用合成生物学技术手段,建立科学、理性、有效、可行的管理制度,建设生物安全保障法律体系和监管措施,高效推动细菌疫苗研发,解决抗生素耐药问题,造福人类健康。

中药药效成分群的合成生物学研究进展

中药是中华民族的文化瑰宝,也是我国在新药创制领域的重要驱动力。许多中药材来源于稀缺物种,其药效物质的规模化获取困难,是制约中药新药创制研究的重要瓶颈。合成生物学的出现和快速发展为解决这一瓶颈问题提供了新的途径。目前,中药药效物质的合成生物学研究在单个药效分子的生物制备方法上取得了重要进展。中药的药效主要源于多成分作用的叠加和协同,所以药效成分群是中药药效物质的主要形式,然而针对药效成分群的合成生物学研究鲜有报道。建立中药药效成分群合成生物技术的关键是精确调控组成分子的比例,从而产出优质药效成分群。本文首先总结了挥发油、总皂苷、总黄酮、总木脂素、总生物碱等重要类型中药药效成分群形成机制的研究进展。然后,重点以檀香挥发油为例,介绍如何通过酶工程和代谢工程的联合运用实现药效成分群成分比例和产量的双重优化。最后,对中药药效成分群合成生物学领域的未来研究重点进行了展望,包括:(1)加强中药药效成分群生物合成途径解析方面的研究,重点深入阐明复杂药效成分群的形成机制;(2)加强代谢优化手段方面的创新研究,重点揭示未知代谢调控机制并基于此发展创新调控策略;(3)加强酶工程方法学的创新研究,重点发展新型理性设计和定向进化的联用技术以及人工智能辅助的酶工程技术。

疫苗合成生物学 专辑 特约编辑简介

陈薇(1966-),女,生物安全专家,中国工程院院士。军事科学院军事医学研究院研究员,中国科学技术协会副主席。长期从事重大传染病新型疫苗、抗体和生物创新药物研究,作为通讯作者在Science、The Lancet等期刊发表SCI论文一百余篇,授权国内外发明专利七十余项,培养博士、硕士研究生一百余人。E-mail:cw0226@foxmail.com孙强(1975-),男,博士,博士生导师。军事科学院军事医学研究院研究室主任、研究员,中国医学科学院“细胞死亡机制”院外创新单元主任。Cell Death Differentiation、Food Science and Human Wellness期刊编委,Cancer Cell、Cell Metabolism、Gut等期刊审稿人。中国细胞生物学会细胞死亡分会常委。

征稿简则

1.《合成生物学》(双月刊)是由化学工业出版社、中国生物工程学会及国投生物科技投资有限公司共同主办,化学工业出版社出版的我国目前唯一专注于合成生物学领域的中文科技期刊,《合成生物学》的前身是中国生物工程学会会刊《生物产业技术》,该刊自2020年第1期起更名为《合成生物学》,并开始立卷。2.合成生物学是一门“汇聚”型新兴学科,它在系统生物学基础上,融会工程科学原理,采用自下而上的策略,重编改造天然的或设计合成新的生物体系,以揭示生命规律和构筑新一代生物工程体系,被喻为认识生命的钥匙、改变未来的颠覆性技术,被国内科学家概括为“建物致知,建物致用”。

征稿简则

1.《合成生物学》(双月刊)是由化学工业出版社、中国生物工程学会及国投生物科技投资有限公司共同主办,化学工业出版社出版的我国目前唯一专注于合成生物学领域的中文科技期刊,《合成生物学》的前身是中国生物工程学会会刊《生物产业技术》,该刊自2020年第1期起更名为《合成生物学》,并开始立卷。2.合成生物学是一门“汇聚”型新兴学科,它在系统生物学基础上,融会工程科学原理,采用自下而上的策略,重编改造天然的或设计合成新的生物体系,以揭示生命规律和构筑新一代生物工程体系,被喻为认识生命的钥匙、改变未来的颠覆性技术,被国内科学家概括为“建物致知,建物致用”。