专家评估在杂质遗传毒性(定量)构效关系评价中的应用

目的通过专家评估获得或变更(定量)构效关系[(Q)SAR]评价分类结果实例,提供一种基于人用药品技术要求国际协调理事会(ICH)M7(R1)指导原则进一步利用专家进行评估的杂质遗传毒性评价程序。方法采用Lhasa公司的Nexus 2.5.0版软件平台(整合了Derek Nexus和Sarah Nexus)对杂质进行遗传毒性评价,任意选择3个预测得到阳性、阴性、相互矛盾或未分类结果的实例,进行专家回顾评估,获得最终分类结果。结果实例1,Derek预测结果为阴性,Sarah预测结果为阳性,专家评估后分类结果由3类变更为5类;实例2,Derek预测结果为阴性,Sarah预测结果为模棱两可,专家评估后界定为5类;实例3,Derek和Sarah预测结果均为阴性,专家评估后分类结果由5类变更为1类。结论通过对实例化合物遗传毒性分类结果论证过程的描述,为专家评估在杂质遗传毒性(Q)SAR评价中的应用提供了基本的参考程序。

硝苯地平中杂质的遗传毒性(Q)SAR评价及Ames试验研究

目的对硝苯地平中2个已知杂质进行遗传毒性(致突变性)评价。方法按照ICH M7指导原则的要求,采用基于专家知识规则的Derek和基于统计学的Sarah两类(Q)SAR评价系统,对硝苯地平的2个杂质进行评价和分类。对于(Q)SAR预测结果为阳性的杂质,进一步采用Ames试验进行验证。结果杂质Ⅰ、杂质Ⅱ预测结果为阳性,且分类为3类。杂质Ⅰ、杂质ⅡAmes试验中受试物40~5000μg/皿剂量范围内,在S9存在或不存在情况下,回复突变菌落数均未超过溶剂对照组菌落数的2倍,试验结果为阴性。结论杂质Ⅰ、杂质Ⅱ遗传毒性均为阴性,可以按照非遗传毒性杂质进行控制。

左羟丙哌嗪和羟苯磺酸钙中2个1类杂质的遗传毒性(Q)SAR评价及质控限度评估

目的:对左羟丙哌嗪和羟苯磺酸钙的已知杂质进行遗传毒性评价,并对现行标准杂质限度的合理性进行评价。方法:按照ICH M7指导原则的要求,采用基于专家知识规则的Derek和基于统计学的Sarah两类(Q)SAR评价系统,对左羟丙哌嗪的3个杂质右羟丙哌嗪、苯基哌嗪、缩水甘油,羟苯磺酸钙及其杂质I(氢醌)进行评价和分类。对于确定为遗传毒性杂质的,根据药物临床用量计算杂质的暴露量,并按照遗传毒性杂质相关指导原则的要求,对其标准限度进行评估。结果:右羟丙哌嗪、苯基哌嗪预测结果为阴性,缩水甘油和氢醌预测结果为阳性,且分类为1类。缩水甘油的标准限度低于可接受安全剂量。氢醌的标准限度过高,存在安全隐患。结论:缩水甘油和氢醌为1类遗传毒性杂质,缩水甘油的标准限度合理,氢醌的标准限度应该进一步严格。

基于杂质遗传毒性谈药物中5-羟甲基糠醛的质量控制

目的:对药物杂质5-羟甲基糠醛进行遗传毒性评价,并对其标准限度的合理性进行评价。方法:对中国药典2015年版收载5-羟甲基糠醛作为杂质的药物进行汇总分析,按照ICH M7指导原则的要求,采用基于专家知识规则的Derek和基于统计学的Sarah两类in silico评价系统,对5-羟甲基糠醛进行遗传毒性评价,并以葡萄糖和果糖作为母药对其进行分类。根据药物临床用量计算5-羟甲基糠醛的暴露量,并按照遗传毒性杂质相关指导原则的要求,对其标准限度进行评估。结果:5-羟甲基糠醛in silico遗传毒性预测结果为阳性,分类为2类。根据相关品种的临床用量计算的暴露量,5-羟甲基糠醛的标准限度远高于基于毒理学关注阈值的限度,存在安全隐患。结论:5-羟甲基糠醛为2类遗传毒性杂质,其标准限度应该进一步严格。