因卡膦酸二钠治疗骨转移去势抵抗性前列腺癌的疗效及安全性研究

目的评估骨转移去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者接受因卡膦酸二钠治疗的疗效和安全性。方法回顾性分析2020年3月至2022年12月在中山大学肿瘤防治中心接受因卡膦酸二钠治疗的骨转移CRPC患者的临床资料,评估患者治疗后的骨痛缓解情况、活动能力改善情况、骨相关事件发生情况以及不良反应发生情况。结果本研究共纳入68例患者,使用因卡膦酸二钠治疗的中位时间为12个月,用药后骨痛缓解有效率为55.9%,活动能力改善有效率为41.2%,治疗过程中有10.3%的患者出现骨相关事件。因卡膦酸二钠常见的不良反应有发热、乏力、骨骼肌疼痛和纳差等,均为1级或2级不良反应。结论因卡膦酸二钠治疗骨转移CRPC患者,初步结果显示其具有缓解骨痛、改善活动能力、降低骨相关事件的疗效,安全性较高且患者耐受性较好。

m6A甲基化修饰在前列腺癌发生发展中的调控机制

N6-腺苷甲基化(N6-adenosine methylation)是腺苷N6位点的甲基化形式,常出现在真核生物的mRNA中,是最常见的RNA内部修饰的方式之一。研究表明,m6A通过调节基因的表达来影响细胞的生物过程;同时m6A的调控因子也在各种癌症的发生、发展中发挥着关键作用。前列腺癌(prostate cancer,PCa)是一种常见的男性恶性肿瘤,超过60岁的男性的患病风险逐年攀升,并且随着人口老龄化的问题,可以预计PCa的患病数目会继续升高。近年来,关于m6A在肿瘤发生发展中的作用逐渐受到广泛关注,但是m6A甲基化修饰在PCa中的研究仍然有限,因此,进一步探讨二者之间的关系显得尤为重要。本文综述了近年来关于m6A甲基化修饰在PCa中的作用、机制及应用的研究进展,尤其详细综述了METTL3,FTO,YTHDF2三种经典的m6A相关调控蛋白质在PCa中的作用机制;并阐述了m6A在晚期PCa(例如:去势抵抗性前列腺癌,骨转移性前列腺癌)中的潜在应用。从甲基化修饰角度为PCa的早期诊断、治疗和预后挖掘一套有效治疗策略,为实现个体化治疗提供更多理论参考。

补益肺肾、化瘀解毒法治疗去势抵抗性前列腺癌临床研究

目的:观察补益肺肾、化瘀解毒方联合内分泌疗法治疗去势抵抗性前列腺癌的临床疗效。方法:将符合纳入标准的72例患者随机分为2组。对照组采用单纯西医治疗,最大限度雄激素阻断疗法(MAB);治疗组在对照组治疗方案的基础上加用补益肺肾、化瘀解毒方治疗,疗程均为3月。观察2组治疗前后总生存期、血清前列腺特异性抗原(PSA)、体力状况、生活质量和中医症状评分的变化。结果:治疗后,对照组患者血清PSA有明显上升,Karnofsky评分降低,各方面生活质量评分均有所下降,中医症状评分升高,治疗前后比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。而治疗组患者PSA与治疗前比较,上升不明显,差异无统计学意义(P>0.05),且与对照组比较,低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组Karnofsky评分明显升高,各方面生活质量评分均有改善,中医症状评分降低,差异均有统计学意义(P<0.05);且以上各项包括Karnofsky评分、生活质量评分、中医症状评分等分别与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组患者死亡13例,平均生存期24.1月;对照组患者死亡15例,平均生存期19.7月。结论:中药补益肺肾、化瘀解毒方治疗去势抵抗性前列腺癌可减少西医治疗的副作用,稳定PSA水平,改善患者生活质量,进而延长患者总生存期。

多西紫杉醇治疗前列腺癌的分子机制研究

目的:探讨多西紫杉醇治疗男性雄激素抵抗前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的分子机制。方法:前列腺癌细胞株LNCaP、PC-3和CW22-rv1体外培养后,通过蛋白质印迹、细胞转染、荧光素酶分析、细胞存活率分析等试验分析多西紫杉醇(Docetaxel,Doc)处理后细胞株的存活、AR及p-c-jun的表达情况及其与细胞生存的关系,同时实时定量PCR检测相应mRNA的表达情况。结果:多西紫杉醇对不同前列腺癌细胞株的敏感性不同,其中PC-3细胞最敏感,CW22-rv1和LNCaP细胞中度敏感,其敏感性与p-c-jun表达呈负相关。转染c-jun基因可降低细胞对多烯紫杉醇的敏感性,而PC-3细胞转染c-jun和AR基因后则可以使细胞恢复到中等程度敏感性,细胞存活率为30%。长期暴露于Bicalutmide(比卡鲁胺)后的LNCaP细胞经Doc处理后PSA蛋白表达增加,AR蛋白表达水平降低,AR的mRNA却增加。结论:p-c-jun降低前列腺癌细胞株对多西紫杉醇的敏感性,而AR可以增加前列腺癌细胞株对多西紫杉醇的反应,AR的上调降低c-jun/p-c-jun的转录活性,从而增加前列腺癌细胞株对Doc的反应,可能是Doc治疗前列腺癌的机制之一。

去势抵抗性前列腺癌药物治疗研究进展

前列腺癌当前在我国的发病率逐年上升,尤其在经济发达地区发病率迅速升高。通过雄激素剥夺(ADT)的前列腺癌患者几乎最终都会转变成为去势抵抗性前列腺癌(CRPC),通过化疗药物、免疫疫苗、雄激素合成抑制剂、雄激素受体拮抗剂、分子靶向等等治疗,去势抵抗性前列腺癌的治疗取得了疗效证据。本文将对去势抵抗性前列腺癌药物治疗研究进展做一综述,为临床治疗去势抵抗性前列腺癌提供参考。

CK18、CK19在前列腺癌中的表达及其临床意义

目的:研究细胞角蛋白18、19(CK18、CK19)在前列腺癌(prostate cancer,PCa)组织中的表达及临床意义。方法:根据以Gleason评分为标准确定的临床危险度,将选择的65例前列腺癌标本分为高危组和低危组。应用免疫组化SP方法检测CK18、CK19在前列腺癌组织中的表达,并采用统计学方法分析CK18、CK19的表达与前列腺癌临床危险度的关系。结果:CK18在高危组、低危组前列腺癌中的阳性表达率分别是31.4%(11/35)、60.0%(15/25)(P=0.028);CK19在高危组、低危组前列腺癌中的阳性表达率分别是33.3%(11/33)、65.5%(19/29)(P=0.011);CK18的表达水平与病情进展到去势抵抗型前列腺癌阶段(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的时间存在一定关系:在阳性表达组和阴性表达组中,进展到CRPC阶段的时间均值分别为4.82个月和6.95个月(t=2.501,P=0.018),结果存在统计学差异。结论:在前列腺癌中,随着临床危险度的增高,CK18、CK19的表达水平呈现降低的趋势;且随着CK18表达水平的下调,进展到CRPC阶段的时间缩短,这对于前列腺癌的辅助诊断、指导治疗及预后判断有一定的指导意义。

低磷血症对去势难治性前列腺癌患者预后的预测价值

目的:探讨低磷血症对去势难治性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)预后的预测价值。方法:回顾性分析2009年1月至2012年1月56例天津医科大学第二医院收治的CRPC患者的临床资料,分为低磷组(血磷水平<0.8 mmol/L)、血磷正常组(血磷水平为0.8～1.5 mmol/L)和高磷组(血磷水平>1.5 mmol/L),比较三组患者的临床病理特征,分析血磷水平对患者预后的影响。结果:56例CRPC患者中低磷组13例(23.2%)、血磷正常组39例(69.6%)、高磷组4例(7.2%),三组中位生存时间分别为18、27和24个月,低磷组与血磷正常组以及高磷组比较,差异均具有统计学意义(P<0.05)。单因素分析显示,患者临床分期(χ~2=3.940,P=0.047)、远处转移(χ~2=5.369,P=0.020)及低磷血症(χ~2=6.695,P=0.010)影响患者的生存时间,差异具有统计学意义。Cox模型多因素分析显示,患者低磷血症、高钙血症及远处转移是影响患者预后的相关危险因素,其HR分别为5.448、5.868及3.708,95%CI分别为1.532～19.379、1.897～18.147及1.300～10.578。结论:诊断为CRPC时血磷水平低的患者预后差,低磷血症、高钙血症和远处转移是CRPC患者预后的相关危险因素,血磷水平可以在一定程度上预测患者的预后。

米托蒽醌联合沙利度胺挽救治疗经多西他赛治疗失败的晚期去势抵抗性前列腺癌的疗效观察

目的:观察米托蒽醌联合沙利度胺挽救治疗经多西他赛治疗失败的晚期去势抵抗性前列腺癌的疗效及不良反应。方法:回顾性分析我院收治的80例经多西他赛化疗失败的晚期去势抵抗性前列腺癌患者,按治疗方法不同分为两组,观察组40例接受米托蒽醌、泼尼松联合沙利度胺方案化疗,对照组仅接受米托蒽醌、泼尼松方案化疗。每2个疗程评价疗效,计算PSA缓解率及中位进展时间、ORR及中位TTP、骨痛缓解率和不良反应。结果:80例患者均可评价疗效,观察组和对照组的PSA缓解率分别为55.0%、47.5%,中位进展时间分别为4.2个月、3.5个月,mTTP分别为4.9个月、4.1个月,骨痛缓解率分别为74.3%、51.5%,ORR均为5.0%,两组差异比较无统计学意义(P>0.05)。观察组患者的骨髓抑制、胃肠道反应发生率稍低于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05);观察组患者的失眠、消瘦症状较对照组明显得到改善,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:米托蒽醌、泼尼松方案挽救治疗经多西他赛治疗失败的晚期去势抵抗性前列腺癌有较好的疗效,不良反应发生率低,联合沙利度胺可进一步改善晚期患者的失眠、消瘦症状。

MSE准则下岭-主成分组合估计与LS估计的比较与选择

研究了测量平差Gauss-Markov模型中岭-主成分组合估计与LS估计的比较与选择问题。首先在均方误差(MSE)准则下对岭-主成分组合估计与LS估计进行了比较,得到了岭-主成分组合估计优于LS估计的椭球条件;然后运用MonteCarlo方法对这些条件进行了假设检验;最后通过数值实验说明,在一定显著性水平下当原假设被接受时,可采用岭-主成分组合估计对LS估计做出比较有效的改进,当原假设被拒绝时,应该仍采用LS估计。

雄激素受体调控基因组表达与去势抵抗性前列腺癌关系探索

目的探索雄激素受体调控基因与前列腺癌发生去势抵抗的关系。方法选取80例经病理检查和临床资料证实并采用内分泌治疗的前列腺癌患者,随访获取发生去势抵抗时间,定量即时聚合酶链锁反应(qRT-PCR)检测确诊时穿刺标本的六个雄激素受体调控基因KLK3(PSA),PMEPA1,NKX3.1,ODC1,AMD1和ERG表达并分析两者之间的关系。结果将六个雄激素受体调控基因相对表达量进行Z分数标准化处理,将所有病例按去势抵抗时间由短向长排列,分析六个基因Z分数及累积强度(CI),发现六个基因的表达情况与患者去势抵抗时间无明显相关性。结论初诊前列腺癌时患者雄激素受体功能与前列腺癌去势抵抗性无直接关系。

转移性前列腺癌(mPCa)患者睾酮水平的控制与疾病进展的相关性研究

目的研究使用不同剂型戈舍瑞林缓释植入剂控制血清睾酮水平对于转移性前列腺癌(metastatic prostate cancer,mPCa)患者疾病的进展是否存在影响,探寻血清睾酮水平变化情况对疾病进展的影响及预测价值。方法回顾性分析2016年1月到2019年9月期间的共96例在本院行经前列腺穿刺活检确诊为前列腺癌,并通过影像学证实已经出现转移的患者。研究使用戈舍瑞林联合比卡鲁胺方案治疗的患者的血清睾酮水平对疾病进展至去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)的时间的影响,并对比患者使用戈舍瑞林不同剂量剂型(10.8 mg和3.6 mg)是否对其进展至CRPC阶段的时间存在影响。使用统计软件进行Kaplan-Meier生存分析和COX回归分析。结果戈舍瑞林缓释植入剂一个月型(3.6mg)和三个月型(10.8 mg)对控制患者睾酮水平及控制疾病进展至CRPC时间的差异无统计学意义(P> 0.05)。睾酮最低浓度(nadir testosterone,NT)是影响患者进展至CRPC时间的危险因素。结论戈舍瑞林一个月型(3.6 mg)和三个月型(10.8 mg)对疾病进展至CRPC的时间没有明显差异。mPCa患者进行ADT治疗后,睾酮所达到的最低水平(nadir testosterone,NT)越低、到达最低睾酮浓度时间(time to nadir testosterone,TTNT)越长,患者进展至CRPC的时间越长。患者接受ADT治疗后的NT和TTNT对于预测mPCa患者的预后情况和疾病进展速度有重要价值。

前列腺癌细胞株PC-3经Doc处理后p-c-jun和AR的表达变化

目的探讨多西紫杉醇的细胞毒性化疗反应的分子机制.方法对体外的免疫印迹、荧光素酶和细胞生存率进行分析,研究PC-3细胞暴露在多西紫杉醇后p-c-jun的过表达与AR的相互作用.结果多西紫杉醇治疗PC-3细胞最敏感,细胞对多烯紫杉醇的敏感性与p-c-jun水平呈负相关.转染c-jun基因转染到PC-3细胞降低了多烯紫杉醇的敏感性,而转染c-jun和AR基因则可以恢复到中等程度敏感性.p-c-jun与AR蛋白水平之间没有发现直接相关性.对多烯紫杉醇的治疗反应,体内模型的结果与体外研究结果是一致的.结论 p-c-jun可能是多西紫杉醇对前列腺癌治疗的分子机制之一.

非雄激素竞争型雄激素受体拮抗剂设计策略

雄激素受体(androgen receptor,AR)是前列腺癌治疗中最为重要的药物靶点,但抗雄激素药物在使用过程中产生的耐药性问题给前列腺癌患者的治疗带来了巨大挑战。本文回顾了雄激素受体的结构功能及传统治疗位点产生药物抗性的原因,并总结非雄激素竞争型的雄激素受体拮抗剂设计策略,为发展新型抗前列腺癌药物提供依据。

Polo样激酶1在去势抵抗性前列腺癌中的研究进展

Polo样激酶1(Polo-like kinase,PLK1)是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在细胞的有丝分裂过程中起着非常重要的作用。PLK1在人类80%肿瘤类型中均过表达,且该激酶的高表达是多数肿瘤不良预后的标志之一。PLK1是近几年医学领域的研究热点,其在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)细胞中高表达,有望成为治疗CRPC的新靶点。本文就PLK1的基本结构与功能、PLK1与CRPC发生和发展的关系,以及抑制PLK1治疗CRPC的研究进行综述,为PLK1在CRPC分子靶向治疗研究中提供一定的理论依据。

甲羟孕酮治疗去势抵抗型前列腺癌的疗效观察

目的:观察甲羟孕酮对于去势抵抗型前列腺癌(CRPC)的疗效及毒副反应。方法:观察62例CRPC患者口服甲羟孕酮后,对比口服药物前后PSA、生活质量KPS评分、血红蛋白、营养状况的变化,评价药物毒副反应。结果:62例患者经过口服甲羟孕酮后,PSA下降的有效率为11.3%、稳定率达24.2%。KPS评分、血红蛋白较前明显改善(P值均<0.05)。营养状况的改善率为64.5%、稳定率达30.6%。未发现III-IV级毒副反应,6例出现轻度低钠血症,5例出现轻度低钾血症,Ⅰ度下肢水肿较治疗前增加4例。结论:甲羟孕酮可延缓部分CRPC患者的PSA进展,改善晚期肿瘤患者的生活质量,毒副反应小。

AR受体对前列腺癌细胞中IgG蛋白表达的影响

目的:研究雄激素受体(AR)对雄激素依赖型及非依赖型前列腺癌细胞IgG mRNA和蛋白表达的影响。方法:采用AR基因转染前列腺癌PC3细胞得到PC3-AR,培养LNCap细胞的非雄激素依赖亚型C4-2,检测AR表达,IgG mRNA及蛋白表达量。结果:AR在PC3,PC3-V,LNCap细胞中呈低表达,在PC3-AR,C4-2呈高表达。IgG mRNA及蛋白表达量在PC3-AR、LNCaP细胞中呈低表达,在PC3、C4-2细胞中呈高表达。结论:AR表达与前列腺癌细胞恶性程度相关,前列腺癌细胞AR的缺失导致其IgG mRNA及蛋白表达量增加。

阿比特龙联合泼尼松治疗去势抗拒前列腺癌的临床观察

目的探讨新型雄激素合成抑制剂醋酸阿比特龙(Abriaterone acetate)治疗去势抗拒前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的疗效及安全性。方法经病理证实并符合入选标准的58例去势抗拒前列腺癌患者,中位年龄68岁(61~81岁),接受醋酸阿比特龙治疗,化疗至少2周期后。按实体瘤疗效评价标准(RECIST)美国NCI制定的毒性评价指标(CTC-AE3.0)评价疗效和毒性反应;采用Kaplan-meier法对患者总生存时间(OS)进行分析。结果 5例未完成总评估过程。可评价疗效的53例患者中,总有效率(ORR)18.87%(10例),疾病控制率(DCR)62.26%(33例);中位OS为(15.0±1.2)月;28例前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)下降﹥50%,治疗前后PSA中位数分别为78 ng/ml(18~1 776 ng/ml)和37 ng/ml(9~320 ng/ml),两者比较差异有统计学意义(P﹤0.05);化疗不良反应多为Ⅰ~Ⅱ级。结论阿比特龙联合泼尼松治疗去势抗拒前列腺癌疗效较好,不良反应轻。

阿比特龙醋酸酯的合成

研究了用于治疗去势抵抗性前列腺癌药物阿比特龙醋酸酯的制备方法。以去氢表雄酮醋酸酯为起始原料,经过烯醇酯化、Suzuki偶联制得阿比特龙醋酸酯,总收率为72%。以去氢表雄酮为起始原料,与水合肼反应生成腙,再经碘氧化成烯碘化合物,Suzuki偶联、酰化制得阿比特龙醋酸酯,总收率为47%。探讨了两条反应路线的条件,降低了成本,避免了副产物的生成,适合工业化生产。目标产物经熔点和1HNMR确证。

长链非编码RNA波形蛋白反义RNA1(VIM-AS1)促进C4-2去势抵抗性前列腺癌细胞增殖与侵袭

目的评估长链非编码RNA波形蛋白反义RNA1(VIM-AS1)在前列腺癌组织中的表达及临床相关性,探索其对去势抵抗性前列腺癌(CRPC)C4-2细胞增殖和侵袭能力的影响及潜在机制。方法利用生物信息学数据库分析VIM-AS1在前列腺癌组织中的表达水平及其与TNM分期、生存周期的相关性;应用反义寡核苷酸(ASO)沉默C4-2细胞中VIM-AS1的表达,5-乙炔基-2'-脱氧尿嘧啶(EdU)实验检测细胞增殖的变化,流式细胞术检测细胞凋亡和周期的变化,CCK-8法检测比卡鲁胺杀伤敏感性的变化,Transwell^(TM)实验检测细胞侵袭和迁移以及细胞数目的变化,划痕实验检测迁移距离的变化。生物信息学分析VIM-AS1与含三联基元蛋白24(TRIM24)表达的相关性,实时定量PCR和Western blot法分别检测VIM-AS1对TRIM24 mRNA和蛋白表达的影响。结果前列腺癌组织VIM-AS1表达上调,并与患者TNM分期正相关,与总体生存率呈负相关。敲低VIM-AS1表达后,C4-2细胞增殖能力、S期细胞比例、侵袭细胞数和迁移距离、迁移细胞数降低,而比卡鲁胺杀伤敏感性、凋亡细胞百分比和G2期细胞比例升高。TRIM24与VIM-AS1表达正相关,沉默VIM-AS1将导致TRIM24表达下调。结论VIM-AS1在CRPC组织中上调,可能通过上调TRIM24表达促进C4-2细胞增殖与侵袭。

microRNA在前列腺癌诊断和治疗方面的研究进展

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是发生于前列腺组织的上皮性恶性肿瘤,它是仅次于肺癌的男性第二大常见癌症,影响着全球数百万男性。microRNA(miRNA)是一种长度为20~22nt的非编码小RNA,在转录后调控基因表达,miRNA参与了细胞周期进展、细胞增殖、细胞凋亡、细胞迁移等几乎所有重要的生物生命过程的调控。最近越来越多的研究表明,miRNA参与了包括PCa在内的各种人类肿瘤的发生,本综述总结了现阶段与PCa相关的miRNA的研究进展,分析了PCa患者体内表达失调的miRNA在PCa发病机制、诊断和治疗中的作用,并且重点阐述了miRNA在去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)诊断和治疗中的作用。