HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略和现状

乳腺癌新辅助治疗是指在手术前进行的全身药物治疗。人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌预后不良,新辅助治疗为HER2阳性乳腺癌的治疗提供了新型模式,已经彻底改变了其治疗方式和预后。目前曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重抗HER2靶向联合非蒽环类化疗是首选的较高病理完全缓解率(pCR)以及更好预后的新辅助方案之一。未来曲妥珠单抗联合小分子TKI药物,以及新的ADC类药物,免疫治疗联合靶向治疗等,结合可靠生物标志物后,将实现HER2阳性乳腺癌更为精准的治疗。本文就双靶时代的HER2阳性乳腺癌新辅助治疗进行简要综述,并对其未来发展方向进行展望。

IHC与FISH在乳腺癌HER2蛋白表达和基因扩增检测中的应用

目的比较免疫组织化学法(immunohistochemisity,IHC)和荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybridization,FISH)在乳腺癌患者中检测人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的应用。方法2019年2月至2022年1月本院收治158例乳腺癌患者作为研究对象,均采用IHC和FISH检测HER2的蛋白表达和基因扩增情况,比较两种方法的检测结果和一致性。结果IHC结果显示158例患者中HER2(1+)、HER2(2+)、HER2(3+)分别为5例(3.16%)、97例(61.39%)、56例(35.44%),FISH结果显示HER2扩增73例(46.20%),未扩增85例(53.80%),其中,HER2(1+)患者FISH均显示未扩增,阴性符合率为100%;HER2(3+)患者FISH均显示扩增,阳性符合率为100%;97例HER2(2+)患者FISH显示扩增17例,阳性符合率为17.52%。两种方法检测HER2一致性较好且具有统计学意义(Kappa值=0.775,P<0.05)。结论HIC与FISH在乳腺癌患者HER2表达检测中一致性较好,可在临床推广使用,必要时需结合两种方法检测。

膀胱尿路上皮癌HER2表达及临床病理分析

目的探讨膀胱尿路上皮癌(bladder urothelial carcinoma,BUC)中HER2的表达情况,并分析其临床意义。方法收集膀胱非浸润性低级别BUC 27例、非浸润性高级别BUC 5例、浸润性高级别BUC 60例,采用免疫组化MaxVision法法检测各组织样本中HER2蛋白的表达,并分析HER2表达与临床病理特征的关系。通过GEPIA数据库或直接在肿瘤基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)中分析HER2(ERBB2)表达与BUC的关系。结果浸润性高级别BUC中HER22+/3+表达率(26.67%,16/60)显著高于非浸润性低级别BUC(7.41%,2/27)和非浸润性高级别BUC(0,0/5)(P<0.05)。多灶性浸润性高级别BUC中HER22+/3+表达率(75.00%,6/8)显著高于单灶性患者(19.23%,10/52)(P<0.05)。各组织学亚型中HER22+/3+表达率差异有统计学意义(P<0.05),其中普通型为30%(6/20)、腺样分化型为57.14%(4/7)、微乳头型为66.67%(4/6)、浆细胞样型为100.00%(2/2),余亚型均为0/1+。HER2表达与其他临床病理特征均无明显相关性(P>0.05)。GEPIA数据库中,BUC肿瘤组织中HER2(ERBB2)表达高于正常组织(P>0.05),HER2(ERBB2)高表达患者的总生存期(overall survival,OS)低于HER2(ERBB2)低表达(P>0.05);对TCGA数据进行Cox单因素分析显示:年龄、分期、T和N越高的患者OS较短。结论浸润性高级别BUC中HER22+/3+表达率高于非浸润性低级别和高级别BUC,并与肿瘤个数、组织学亚型密切相关,提示结合HER2表达状态、肿瘤个数和组织学亚型或有助于筛选出可能从HER2靶向治疗中获益的浸润性高级别BUC患者。

白蛋白结合型紫杉醇或多西他赛联合卡铂新辅助治疗HER2阳性乳腺癌疗效比较

目的比较在真实世界临床实践中曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(HP)分别配伍白蛋白结合型紫杉醇加卡铂方案与多西他赛加卡铂方案新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的疗效。方法回顾性收集2019年6月至2021年12月在河北省共11家三级甲等医院接受HP分别配伍白蛋白结合型紫杉醇加卡铂方案与多西他赛加卡铂方案新辅助治疗并完成后续手术的HER2阳性乳腺癌患者的临床资料,比较两组患者的总体病理完全缓解(tpCR)率。结果共纳入76例患者,其中白蛋白结合型紫杉醇组47例,多西他赛组29例。白蛋白结合型紫杉醇组tpCR率显著高于多西他赛组(72.3%vs.48.3%,χ^(2)=4.463,P=0.035)。亚组分析表明,年龄大于40岁、cN2-3、cTNMⅢ期、激素受体(+)、Ki67>30%患者中,白蛋白结合型紫杉醇组tpCR率高于多西他赛组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论在真实世界临床实践中,HP配伍白蛋白结合型紫杉醇加卡铂方案新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的疗效优于HP配伍多西他赛加卡铂方案。

乳腺癌患者HER2、CA153表达与声触诊组织成像定量技术参数的相关性分析

目的:分析乳腺癌患者人表皮生长因子受体2(HER2)、糖类抗原153(CA153)表达与声触诊组织成像定量(VTIQ)技术参数的相关性。方法:选取2018年5月至2020年5月合肥市第三人民医院收治的80例女性乳腺癌患者,其中世界卫生组织(WHO)分期Ⅰ期14例、Ⅱ期22例、Ⅲ期31例、Ⅳ期13例;另选取同时间段收治的53例女性乳腺良性疾病患者为对照。所有患者先行常规超声检查,随后进入超声VTIQ成像模式获得剪切波速度(SWV)均值参数;采用免疫组织化学法检测乳腺组织中HER2表达,采用罗氏E411电化学发光免疫分析仪检测血清CA153水平;采用Pearson法分析乳腺癌患者血清CA153水平与SWV均值的相关性。结果:与良性患者比较,乳腺癌患者VTIQ技术参数SWV均值、血清CA153水平及HRR2阳性表达率均显著升高,差异有统计学意义(F=39.107,78.353,P<0.05);与乳腺癌Ⅰ+Ⅱ期患者比较,乳腺癌Ⅲ、Ⅳ期患者VTIQ技术参数SWV均值、血清CA153水平、HRR2阳性表达率均显著升高,差异有统计学意义(t=2.685、3.556、8.326、10.455,P<0.05);与乳腺癌Ⅲ期比较,乳腺癌Ⅳ期患者VTIQ技术参数SWV均值、血清CA153水平、HRR2阳性表达率均显著升高,差异有统计学意义(t=4.632、8.659,P<0.05)。与HER2阴性表达乳腺癌患者SWV均值比较,HER2阳性表达乳腺癌患者SWV均值升高,差异有统计学意义(χ^(2)=59.751,P<0.05)。乳腺癌患者血清CA153水平与SWV均值呈正相关(r=0.501,P<0.05)。结论:乳腺癌患者VTIQ参数SWV均值与乳腺癌患者生物标志物HER2、CA153表达水平密切相关。

一种拉帕替尼衍生物的合成及抗HER2阳性乳腺癌作用研究

目的合成一种拉帕替尼的衍生物,探讨其抗HER2阳性乳腺癌的作用和作用机制。方法以阿司匹林为酰化试剂,应用Steglich酯化反应,经DCC-DMAP催化合成了乙酰化拉帕替尼(化合物Ⅰ)。应用CCK8及平板克隆法考察化合物Ⅰ抗HER2阳性乳腺癌细胞增殖的能力,采用分子对接技术预测化合物Ⅰ的作用靶点,通过Western blot法揭示化合物Ⅰ对BT474细胞AMPK/mTOR通路蛋白的影响。结果化合物Ⅰ的结构经1H NMR、13C NMR和MS确证。化合物Ⅰ对BT474细胞的IC50分别为(112.05±3.21)nmol·L^(-1)(24 h)、(35.87±0.79)nmol·L^(-1)(48 h)和(4.98±0.05)nmol·L^(-1)(72 h);化合物Ⅰ可显著抑制BT474细胞的克隆形成;分子对接结果显示化合物Ⅰ与EGFR、HER2、AMPK、mTOR和AKT1均有较好的结合;Western blot结果显示化合物Ⅰ可显著上调p-AMPK、AMPK,且激动作用较拉帕替尼更强,化合物Ⅰ亦可显著下调EGFR、HER2、p-AKT1、AKT1、p-mTOR和mTOR。结论化合物Ⅰ较拉帕替尼有更强的抗HER2阳性乳腺癌增殖活性,其主要通过激动AMPK,抑制AKT1和mTOR,调节AMPK/mTOR通路发挥作用。

CD44异构体在HER23+阳性乳腺癌中的表达及其与预后的关系

背景跨膜蛋白CD44与癌细胞侵袭和转移行为有密切关系,其异构体CD44v6和CD44v8-10在HER23+阳性乳腺癌中的作用尚不明确。目的分析CD44异构体CD44v6和CD44v8-10在HER23+阳性乳腺癌中的表达及其与预后的关系。方法收集2019年1月—2022年6月就诊于东莞市妇幼保健院乳腺科经术前粗针穿刺活检确诊HER23+,并接受新辅助治疗后行手术切除的乳腺癌患者。应用免疫组织化学(IHC)对乳腺癌标本进行CD44v6和CD44v8-10染色,分析两者与HER2、雌激素受体、孕激素受体等临床病理特征和病理完全缓解(pathologic complete response,pCR)之间的关系。结果86例HER23+阳性乳腺癌患者年龄(46.99±10.01)岁,均为女性。全部患者均表现出CD44异构体异质性表达,其中55例(64.0%)CD44v6高表达,58例(67.4%)CD44v8-10高表达。CD44v6高表达组的ER阳性率(76.4%vs 48.4%,P=0.017)、PR阳性率(78.2%vs 19.4%,P<0.001)和Ki67阳性指数(81.8%vs 61.3%,P=0.043)均高于CD44v6低表达组,差异有统计学意义。CD44v8-10高表达组的PR阳性率(70.7%vs 28.6%,P<0.001)和淋巴结转移发生率(72.4%vs 14.3%,P<0.001)均高于CD44v8-10低表达组,差异有统计学意义。此外,CD44v6低表达组和CD44v8-10低表达组的pCR率均显著高于CD44v6高表达组(54.8%vs 30.9%,P=0.039)和CD44v8-10高表达组(71.4%vs 24.1%,P<0.001),差异有统计学意义。多因素Logistic回归分析显示HER2弥漫3+和CD44v8-10高表达的患者pCR率更低(OR=5.281,95%CI:1.346~20.718,P=0.017;OR=5.062,95%CI:1.232~20.799,P=0.024)。结论CD44异构体与HER23+阳性乳腺癌的恶性特征相关,CD44v8-10可作为HER2弥漫3+预后不良的标志物。

MUC13/HER2分子轴对胆管癌细胞恶性生物学行为和化疗耐药性的影响

目的:探讨黏蛋白13(MUC13)/人类表皮生长因子受体2(HER2)分子轴对胆管癌细胞(CCA)恶性生物学行为和化疗耐药性的影响。方法:选取2020年08月至2022年08月于本院就诊并接受手术治疗的60例CCA患者,免疫组化检测MUC13、HER2阳性表达;qRT-PCR检测CCA细胞系(QBC939、TFK-1、HuCCT-1)及胆管上皮细胞系HIBEpiC中MUC13、HER2 mRNA表达;然后以QBC939细胞为研究对象,设置对照组、sh-MUC13(MUC13的shRNA特异性抑制)组、sh-NC(阴性对照)组、sh-MUC13+pcDNA 3.1(空载体)组、sh-MUC13+pcDNA 3.1-HER2(HER2过表达载体)组;流式细胞仪检测上述各组QBC939细胞凋亡率变化;CCK-8检测各组QBC939细胞活力及耐药性;qRT-PCR检测各组QBC939细胞MUC13、HER2 mRNA表达;Transwell检测各组QBC939细胞侵袭及迁移;Western blot检测各组QBC939细胞MUC13、HER2、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、细胞增殖相关核抗原(Ki-67)蛋白表达。结果:MUC13、HER2在癌组织中的阳性表达均显著增加(P<0.05);QBC939细胞中MUC13、HER2 mRNA表达增加最为显著(P<0.05);与对照组、sh-NC组相比,sh-MUC13组细胞增殖活力及耐药性、侵袭与迁移数、MUC13、HER2、Ki-67表达显著下降,凋亡率及Bax表达显著增加(P<0.05);与sh-MUC13+pcDNA 3.1组相比,sh-MUC13+pcDNA 3.1-HER2组细胞增殖活力、耐药性、侵袭与迁移数、MUC13、HER2、Ki-67表达显著增加,凋亡率及Bax表达显著下降(P<0.05)。结论:沉默MUC13表达有助于抑制QBC939细胞恶性生物学行为,降低其耐药性,可能与抑制HER2表达有关。

伊尼妥单抗、特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇序贯治疗HER2阳性晚期乳腺癌一例

目的评估伊尼妥单抗、特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇序贯治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的安全性及疗效。方法报告1例HER2阳性ⅢA期乳腺癌患者,术后因经济原因未采取抗HER2辅助治疗。在发生多发转移后,患者参加进入临床试验,接受伊尼妥单抗、特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇的8周期治疗,序贯伊尼妥单抗联合特瑞普利单抗维持治疗12周期。结果患者接受4周期治疗后,疗效评估为完全缓解,目前无疾病进展生存期已超过16个月,治疗安全性表现良好。结论对于HER2阳性晚期乳腺癌,伊尼妥单抗、特瑞普利单抗联合化疗有希望成为一种新的一线治疗方案。

HRD1、P53、HER2水平与乳腺浸润性导管癌临床病理特征的关系

目的研究HRD1、P53,HER2与乳腺浸润性导管癌临床病理特征的关系。方法选取确诊并实施相关治疗的82例乳腺癌患者为此次试验的对象,收集全部患者的癌旁组织以及癌组织石蜡切片,应用免疫组织化学EliVi-sion两步法比较癌旁组织以及癌组织中HRD1、P53、HER2水平,分析HRD1、P53、HER2与乳腺浸润性导管癌临床病理特征的相关性。结果癌组织中HRD1(χ^(2)=5.502,P=0.019)、P53(χ^(2)=6.552,P=0.011)、HER2(χ^(2)=5.512,P=0.023)的阳性表达率显著高于癌旁组织;脉管侵犯有无、不同肿瘤直径、TNM不同分期以及淋巴结是否发生转移患者的P53、HRD1、HER2表达水平存在差异(P<0.05);相关性分析发现,患者的肿瘤直径、脉管侵犯、TNM分期以及淋巴结转移情况与患者的HRD1、P53、HER2水平呈正相关。结论HRD1、P53、HER2与乳腺浸润性导管癌临床病理特征呈现显著的相关性,可作为日后治疗的重要靶点。

AK-HER2与参照药治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效、体内代谢特征、安全性和免疫原性比较:一项多中心、随机、双盲Ⅲ期等效性临床试验

背景与目的:针对人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性转移性乳腺癌患者,曲妥珠单抗治疗能够延长患者总生存期,显著改善患者预后,但是原研曲妥珠单抗价格较高。生物类似药理论上具有相当的疗效和安全性。本临床试验旨在评估曲妥珠单抗生物类似药AK-HER2与原研曲妥珠单抗在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效、药代动力学、安全性和免疫原性。方法:这项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验在中国43个分中心开展。本研究遵从研究方案、赫尔辛基宣言阐明的伦理学原则和药物临床试验质量管理规范,获得医院医学伦理委员会批准,临床试验注册机构为国家药品监督管理局(临床试验批件号为2015L04224,临床试验登记号为CTR20170516)。在入组前获得了受试者的书面知情同意书。入组患者随机分配至AK-HER2组与对照组,分别接受AK-HER2或原研曲妥珠单抗(赫赛汀®,初始负荷剂量8 mg/kg,维持剂量6 mg/kg,每3周为1个治疗周期,总治疗时间为16个周期)与多西他赛(剂量75 mg/m2,治疗持续至少9个周期)联合治疗。本临床试验主要研究终点是第9个周期AK-HER2组与对照组的客观缓解率(objective response rate,ORR)。次要疗效终点包括ORR16、疾病控制率(disease control rate,DCR)、临床获益率(clinical benefit rate,CBR)、无进展生存期(progression-free survival,PFS)和1年生存率。本研究在第6个周期用药后,随机选择100例受试者(AK-HER2组∶对照组=1∶1)进行血样采集,采集时间点分别为输注45 min时(即给药结束)、给药结束后第4、8、24、72、120、168、336、504 h。采集后血样进行PK参数(PK parameter set,PKPS)分析。其他评估指标包括安全性和免疫原性评估。结果:2017年9月—2021年3月期间共有550例HER2阳性转移性乳腺癌患者入组该临床试验。AK-HER2组(n=275)和对照组(n=272)的ORR9分别为试验组受试者(n=237)达CR或PR的有129例,ORR9为54.4%,对照组受试者(n=241)达CR或PR的有134例,ORR9为55.6%。AK-HER2组与对照组的ORR9比率为97.9%[90%置信区间(confidence interval,CI):85.4%~112.2%,P=0.784]差异无统计学意义。在所有次要疗效终点中,两组均未观察到差异有统计学意义。本研究进行了AK-HER2组和对照组药代动力学(pharmacokinetics,PK)参数的均值比值分析,结果显示,两种药物的药代动力学特征相似。原研曲妥珠单抗治疗导致药物减量或暂停的治疗期间出现的不良事件(treatment emergent adverse event,TEAE)发生率,AK-HER2组为3.6%(10例),对照组为8.1%(22例),两组差异有统计学意义(P=0.027)。AK-HER2组发生率较对照组明显减少,其余组间差异均无统计学意义。抗药抗体(anti-drug antibody,ADA)与中和抗体(neutralizing antibody,NAB)阳性率组间差异均无统计学意义(P=0.385和P=0.752)。结论:在HER2阳性转移性乳腺癌患者中,AK-HER2与参照药原研曲妥珠单抗的疗效、药代动力学、安全性和免疫原性相当。

德曲妥珠单抗对比恩美曲妥珠单抗二线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的成本-效用分析

目的评估德曲妥珠单抗(T-DXd)对比恩美曲妥珠单抗(T-DM1)二线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的经济性,为临床用药方案的选择及医疗卫生决策提供依据。方法基于DESTINY-Breast03试验构建分区生存模型,以3周为循环周期,模拟至患者终身。以质量调整生命年(QALY)作为产出指标并计算增量成本-效果比(ICER),再利用敏感性分析验证基础分析结果的稳健性,以此来比较T-DXd与T-DM1二线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的经济性。结果在以3倍我国2022年人均国内生产总值(GDP)为意愿支付阈值(257094元/QALY)的前提下,使用T-DXd方案的患者在获得增量效用(0.69 QALYs)的同时也需要支付更多成本,ICER值为1850478.40元/QALY。单因素敏感性分析结果显示,对ICER影响较大的因素有无进展生存期状态效用值、T-DXd价格、成本贴现率等,但这些参数在合理范围内波动均不能使基础分析结果发生翻转。概率敏感性分析结果显示,当WTP的阈值上升为1500400元/QALY时,T-DXd方案具有经济性的概率为50%。情境分析结果也验证了基础分析结果的稳健性。结论在以3倍我国人均GDP为意愿支付阈值的前提下,与T-DM1方案相比,T-DXd二线治疗HER2阳性转移性乳腺癌不具有经济性。

基于SEER数据库构建预测早期老年HER2阳性乳腺癌生存概率的列线图

目的:利用监测、流行病学和最终结果(surveillance,epidemiology,and end results,SEER)数据库构建列线图来预测老年早期HER2阳性乳腺癌患者的生存概率。方法:SEER数据库中筛选的5220名(基于单靶向治疗时代)和1176名(基于双靶向治疗时代)患者被随机分为训练组和内部验证组。采用COX比例风险回归筛选生存相关预测因素并建立列线图模型,利用一致性指数(C-index)、校准曲线、受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)检验模型的准确性及实用性。对接受化疗和非化疗的患者使用两组倾向评分匹配进行统计配对,并对筛选的变量进行亚组分析。结果:单靶治疗时代列线图是由七个变量构建:年龄、婚姻状态、T分期、N分期、手术、化疗、放疗。双靶治疗时代列线图由两个变量构建:化疗和放疗。亚组分析结果表明,接受化疗的老年HER2阳性乳腺癌患者有更好的总生存期(OS)。结论:基于SEER数据库,建立并验证了预测老年早期HER2阳性乳腺癌患者生存率的准确列线图。该研究表明,化疗能增加老年患者的生存获益。

曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌中耐药机制研究进展

曲妥珠单抗是晚期人表皮生长因子受体2(HER2)阳性胃癌患者治疗的一线用药,耐药问题是曲妥珠单抗治疗中面临的主要挑战。曲妥珠单抗治疗的耐药机制除了与HER2自身状态有关外,也与PI3K/AKT、MEK/ERK等经典信号通路以及有丝分裂相关的非经典信号通路的异常激活有关,胃癌肿瘤微环境中代谢及免疫调控的改变也会导致患者对曲妥珠单抗耐药,目前抗体药物偶联物等新型治疗方案可以克服并改善曲妥珠单抗的耐药性。本文聚焦曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌中的耐药机制及其克服曲妥珠单抗耐药新型疗法的研究进展,为临床优化曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌提供了新思路。

食管胃交界腺癌和远端胃腺癌中HER2、RKIP及ERK表达的对比研究

目的:比较HER2、RKIP和ERK在食管胃交界腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction,AEG)及远端胃腺癌(distal gastric adenocarcinoma,DGA)中的表达情况,并探讨AEG与DGA发病机制的差异。方法:通过免疫组化法检测AEG、DGA及正常胃黏膜组织中HER2、RKIP及ERK的表达情况,分析HER2、RKIP及ERK与临床病理学特征的关系及三者相关性。结果:AEG中HER2阳性表达率高于DGA,差异有统计学意义(P<0.05)。AEG及DGA中RKIP阳性表达率均低于正常胃黏膜组织,ERK阳性表达率均高于正常胃黏膜组织(P<0.05)。AEG中,RKIP在高/中分化、淋巴结转移组中阳性表达率较低,ERK在低分化、浸润浆膜层、淋巴结转移组中阳性表达率较高(P<0.05);HER2与ERK表达正相关(r=0.352,P=0.007),RKIP与ERK表达负相关(r=-0.521,P=0.000)。DGA中,RKIP在低分化、淋巴结转移组中阳性表达率较低,ERK在淋巴结转移组中阳性表达率较高(P<0.05);RKIP与ERK表达负相关(r=-0.287,P=0.021)。结论:AEG中HER2阳性表达率高于DGA,ERK高表达与AEG患者临床病理特征的关系更为密切,RKIP表达与AEG和DGA的分化程度和淋巴结转移情况密切相关。HER2、RKIP、ERK在AEG与DGA中的表达不同,提示不同部位胃腺癌的MAPK信号通路调节机制并不完全一致。

戈沙妥珠单抗对比单药化疗后线治疗HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌的成本-效用分析

目的评估戈沙妥珠单抗对比单药化疗用于激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期转移性乳腺癌后线治疗的经济性。方法从中国医疗体系角度,基于TROPiCS-02研究构建分区生存模型评估戈沙妥珠单抗和单药化疗的成本和效用。以1个月为循环周期,研究时限设为10年,年贴现率设为5%,模型产出包括总成本和质量调整生命月(QALM),支付意愿阈值设为2023年我国人均国内生产总值的3倍(22340元/QALM),通过计算增量成本-效果比(ICER)进行成本-效用分析。运用单因素敏感性分析、概率敏感性分析和情境分析分别评估结果的稳健性,并测算戈沙妥珠单抗具备经济性优势时的价格阈值。结果与单药化疗相比,戈沙妥珠单抗可使HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌患者获得增量效用4.25 QALMs,但需要多花费561570元,ICER为132102元/QALM,高于支付意愿阈值。单因素敏感性分析结果显示,戈沙妥珠单抗月均费用对结果影响最大;概率敏感性分析结果显示,戈沙妥珠单抗在支付意愿阈值下具有经济性的概率为0。情境分析结果显示,不同研究时限(5、10、15年)下,本研究结论稳健。戈沙妥珠单抗具备经济性优势时的价格阈值为每180 mg 1344元。结论基于中国医疗体系角度,戈沙妥珠单抗在目前价格(每180 mg 8400元)下,相比单药化疗用于HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌患者后线治疗不具有经济性,价格需要大幅下调才能具备经济性优势。

基于动态增强磁共振成像鉴别HER2阳性乳腺癌

目的评价基于动态增强磁共振成像(DCEMRI)的定量、半定量参数在鉴别HER2阳性乳腺癌中的作用。方法采用回顾性研究方法,收集女性乳腺癌患者147例。所有患者接受3.0T MRI检查,采集到的DCE-MRI的参数包括:容积转运常数(K^(trans))、速率常数(k_(ep))、血管外细胞外容积分数(v_(e))、血浆容积分数(v_(p))、达峰时间(TTP)、最大浓度(MAX Conc)、增强曲线下初始面积(AUC)、最大斜率(MAX Slope)。将患者分别分为两组(HER2阳性组vs.非HER2阳性组)。采用单因素分析参数组间差异;进一步采用二元Logistic回归,并构建联合诊断模型,评估DCE-MRI定量、半定量参数及联合诊断模型鉴别HER2阳性乳腺癌的价值。结果两组的组间比较中,8个定量、半定量参数具有统计学差异;k_(ep)、TTP和联合模型对于HER2阳性乳腺癌具有诊断价值(AUC=0.763、0.733、0.832,经DeLong检验比较,P均<0.020)。结论DCE-MRI定量参数、半定量参数是HER2阳性乳腺癌的独立诊断因素;k_(ep)、TTP和联合诊断模型对HER2阳性乳腺癌具有诊断价值,且联合模型的诊断效能更高。

TKI类药物治疗HER2阳性乳腺癌的疗效与安全性的Meta分析

目的 评价酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物治疗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌的疗效和安全性,为临床用药提供循证学依据。方法 计算机检索中国知网、万方数据库、维普网、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science数据库发表的关于TKI类药物(试验组)对比不含TKI类药物(对照组)的方案治疗HER2阳性乳腺癌的随机对照研究(RCT),检索年限为建库到2023年4月,使用RevMan 5.4.1和Stata 17软件进行Meta分析和敏感性分析。结果 共纳入RCT 24篇,HER2阳性乳腺癌患者15 538例。Meta分析结果显示,与对照组相比,试验组的无进展生存期(PFS)[HR=0.91,95%CI(0.80,1.02),P=0.12]、总生存期(OS)[HR=0.95,95%CI(0.89,1.01),P=0.11]、客观缓解率(ORR)[OR=1.21,95%CI(0.86,1.69),P=0.27]和病理完全缓解率(p CR)[OR=1.44,95%CI(0.91,2.27),P=0.12]差异无统计学意义;在3/4级药品不良反应中,试验组患者发生贫血[OR=1.77,95%CI(1.16,2.70),P=0.008]、皮疹[OR=11.26,95%CI(7.32,17.31),P<0.000 01]、甲沟炎[OR=8.67,95%CI(1.62,46.53),P=0.01]、腹泻[OR=10.17,95%CI(5.03,20.58),P<0.000 01]、口腔黏膜炎[OR=9.34,95%CI(3.13,27.83),P<0.000 1]、天冬氨酸转氨酶升高[OR=2.09,95%CI(1.13,3.84),P=0.02]和低钾血症[OR=2.37,95%CI(1.31,4.30),P=0.005]的发生率显著高于对照组。亚组分析结果显示,与安慰剂组相比,TKI能提高OS、ORR(P<0.05);与曲妥珠单抗组相比,TKI在改善PFS、OS、ORR、pCR指标方面没有优势;而与曲妥珠单抗组相比,TKI联合曲妥珠单抗能显著提高患者的PFS、OS、ORR和pCR(P<0.05)。敏感性分析提示结果较为稳健,发表偏倚风险较小。结论 与曲妥珠单抗相比,TKI类药物治疗HER2阳性乳腺癌在改善PFS、OS、ORR、pCR方面没有优势,但TKI类药物和曲妥珠单抗联用能显著提高患者的PFS、OS、ORR、pCR;TKI类药物可增加3/4级贫血、皮疹、甲沟炎、腹泻、口腔黏膜炎、天冬氨酸转氨酶升高和低钾血症的风险。

HR阳性乳腺癌新辅助治疗后HER2阴性亚组蛋白水平表达的演变及与临床病理特征的相关性分析

目的 探讨激素受体(hormone receptor, HR)阳性、HER2阴性亚组[极低表达(Ultra-low)和完全无表达(Null)]乳腺癌新辅助治疗前后的演变及其与临床病理特征的关系。方法 回顾性分析术前接受新辅助治疗且治疗后未达到病理完全缓解(pathological complete response, pCR)的连续性乳腺癌病例255例,采用免疫组化法检测ER、PR、HER2和Ki67的表达情况,并评价HER2阴性亚组表达水平新辅助治疗后的演变及与乳腺癌临床病理特征的关系。结果 255例乳腺癌患者中新辅助治疗前HER2-0和HER2-1+的例数分别为116例(45.5%)和139例(54.5%),HER2-0进一步划分为Null 61例(23.9%)和Ultra-low 55例(21.6%)。新辅助治疗后HER2-0和HER2-1+例数分别为117例(45.9%)和138例(54.1%),HER2-0进一步划分为Null 64例(25.1%)和Ultra-low 53例(20.8%)。新辅助治疗后有121例(47.5%)患者HER2表达水平发生了转变,其中,新辅助治疗前为HER2 Ultra-low,治疗后转变为1+,转变率最高,为11.76%(30/255),其次为1+转变为Ultra-low,转变率为10.98%(28/255);新辅助治疗后,HER2 Ultra-low组55例中44例发生了转变,其转变率高达80%。χ^(2)检验显示新辅助治疗前HER2表达与新辅助治疗后肿瘤最大径(≤2 cm,>2 cm)有关(χ^(2)=6.106,P=0.047),治疗前HER2 1+的患者治疗后肿瘤最大径≤2 cm居多;新辅助治疗后HER2表达与新辅助治疗后脉管瘤栓有关(χ^(2)=6.975,P=0.029),治疗后HER2 Ultra-low患者更容易出现脉管瘤栓。结论 HR阳性的乳腺癌中,对HER2-0重新划分为Ultra-low和Null后,新辅助治疗后HER2转变率明显增高,并且Ultra-low转变率最高,说明Ultra-low病例在新辅助治疗后具有高度不稳定性,对于新辅助治疗后残余病灶HER2的检测并区分Ultra-low的表达十分重要。

HER2低表达乳腺癌治疗新进展

乳腺癌是目前女性较常见的恶性肿瘤,先前的指南建议将乳腺癌关键生物标志物之一-人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)二分类,即分为阳性或阴性,以指导临床医生的治疗决策。而近半数乳腺癌患者HER2免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)为低表达(1+或2+)及原位杂交(in situ hybridization,ISH)检测阴性,这类患者对传统抗HER2靶向治疗并不敏感。然而新型抗HER2靶向抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)为乳腺癌HER2低表达患者提供了新的靶向治疗选择,挑战了传统的二分类概念,引起了研究热潮。最新的ASCO/CAP乳腺癌HER2检测指南中已将HER2低表达乳腺癌作为临床治疗亚组。本文将从HER2低表达乳腺癌定义、ADC等药物治疗进展及该亚组目前所面临的挑战进行综述。