基于PBPK模型评价三氯乙烯的职业暴露健康风险

三氯乙烯(TCE)作为脱脂和清洗剂被广泛应用于五金、电镀和电子等行业。TCE的职业暴露会产生一系列健康风险,包括过敏症和致癌等。2012年TCE被美国环保局(US EPA)和国际癌症研究机构列为1类致癌物。采用吸附管采样-热脱附/气相色谱-质谱法分析了大连市某企业车间生产工况下空气中TCE浓度。基于生理学的药代动力学(PBPK)模型预测了呼吸暴露途径下TCE在职业工人体内组织中的动态分布、代谢产物生成情况和致癌风险。TCE在不同组织中预测的最大浓度呈现出脂肪>肠>充分灌注室>支气管>非充分灌注室>肝脏>静脉血>动脉血的趋势。预测的与致癌有关的代谢产物最大浓度表现为三氯乙酸>二氯乙酸>三氯乙醛>S-二氯乙烯基-L-半胱氨酸。在监测的TCE水平(39.2±24.4)μg·m^3下,暴露8 h·d^1,连续暴露20年,基于外暴露评价的职业工人致癌风险均值为1.31×10^5,该暴露水平下,基于PBPK模型预测的TCE内暴露与外暴露计算的致癌风险水平相近,但基于具有致癌性主要代谢产物的内暴露致癌风险值是外暴露风险值的1.17~1.73倍。TCE的暴露水平越高,基于内暴露方法和外暴露方法的致癌风险评价结果差异越大。敏感性分析表明,心输出血流量和充分灌注室血流量对PBPK模型输出结果具有重要影响。不确定性分析表明,模型参数变化会显著地影响PBPK模型输出结果,但变异在可接受水平。本研究结果说明,评价TCE暴露对人的致癌风险需要考虑其在体内的分布和代谢过程。

基于PBPK模型的大鼠体内镉分布的比较:联合暴露及单独暴露

环境中同时存在着多种重金属元素,联合暴露与单独暴露时,重金属在体内的蓄积分布情况也可能有所差异。为探究重金属元素(汞、铬、砷、铅)对镉(Cd)在体内分布的影响,建立了大鼠在Cd暴露下的药代动力学(PBPK)模型,并进行了包括Cd在内5种重金属的联合毒性实验,比较了Cd单独给药与重金属混合物给药2种方式下大鼠肝脏、肾脏中的Cd浓度水平。结果表明,联合暴露高(Hg Cl23.67 mg·kg^(-1),NaAsO_2 3.67 mg·kg^(-1),CdCl_2 10.55 mg·kg^(-1),K_2Cr_2O_7 6.40 mg·kg^(-1),Pb(OOCCH_3)_2·3H_2O 133.33 mg·kg^(-1))、中(HgCl_20.367 mg·kg^(-1),NaAsO_2 0.367 mg·kg^(-1),CdCl_2 1.055 mg·kg^(-1),K2Cr2O70.640 mg·kg^(-1),Pb(OOCCH_3)_2·3H_2O 13.333 mg·kg^(-1))、低(HgCl_2 0.0367 mg·kg^(-1),Na As O20.0367 mg·kg^(-1),Cd Cl20.1055 mg·kg^(-1),K_2Cr_2O_7 0.0640 mg·kg^(-1),Pb(OOCCH3)2·3H2O 1.3333 mg·kg^(-1))剂量组大鼠肝脏中Cd浓度分别为13.37、0.78和0.06μg·g^(-1);肾脏中Cd浓度分别为14.41、1.64和0.15μg·g^(-1)。与对照组相比,暴露组中Cd浓度有显著升高,且不同剂量组之间均有显著性差异。同剂量Cd单独暴露的PBPK模拟结果显示,肝脏及肾脏中的Cd浓度水平落在联合毒性实验结果的浓度范围内,初步推断其他4种重金属的联合暴露并没有影响Cd在大鼠肾脏和肝脏中的浓度分布。

应用暴露相关的剂量估算模型(ERDEM)构建甲胺磷的大鼠生理药代动力学/药效学(PBPK/PD)模型

目的为了解有机磷类杀虫剂——甲胺磷在大鼠体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性。方法采用暴露相关的剂量估算模型(ERDEM)构建大鼠的生理药代动力学/药效学模型。模型结构包括完整的胃肠道、肝脏代谢、尿排泄、粪便消除以及甲胺磷对乙酰胆碱酯酶(ACh E)的双分子模式抑制。结果该模型可对多种给药途径后的血药浓度进行拟合。尿中累积排泄率为剂量的52.7%,粪消除为剂量的2.4%(相应的实验数据为52%和2.7%)。对大鼠血液及脑内ACh E活性亦有近似的模拟。对一组未用于模型优化的血ACh E活性剂量效应的模拟证明模型具有优良的预测能力。结论所构建的甲胺磷的大鼠PBPK/PD模型有助于甲胺磷的健康风险评估和多个有机磷的累积风险评估。

水产动物药物代谢残留研究及创新发展方向——基于PBPK模型的残留预测技术

药物代谢动力学是应用动力学原理研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程规律的一门学科。水产动物药物代谢残留研究是制定最大残留限量(maximum residue limit,MRL)和休药期(withdrawal time,WDT)的基础。中国现已开展了不少水产动物药物代谢残留研究,但创新发展方向尚不够明确。本文阐明药物残留超标是中国水产品质量安全的主要问题之一,介绍并说明了现有药物残留监管体系的不足及原因,概述了生理药动学模型的起源及其在药物残留规律外推和预测上的功能、优势及发展历程,综述了其在畜牧和水产领域的研究现状,在此基础上,立足于中国水产养殖产业现状、质量安全现状和监管需求,从药物残留预测角度,指出并构想未来中国水产动物药物代谢残留研究与创新发展的方向:研究建立基于PBPK模型的水产动物药物代谢残留预测方法和技术。

应用ERDEM模型为涕灭威及其代谢物构建大鼠和人的PBPK/PD模型研究

目的为构建涕灭威在大鼠和人的生理药代动力学/药效学(PBPK/PD)模型,以进一步了解涕灭威在两物种体内的转化过程,从而用于其风险评估。方法采用暴露相关的剂量估算模型(Exposure-relateddose estimating model,ERDEM)的构建平台进行模型构建。两个物种的模型结构均包括完整的胃肠道、肝脏代谢、尿排泄、粪便消除以及涕灭威和两个氧化代谢产物—涕灭威砜和涕灭威亚砜所致的双分子模式的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制。模型的生理、生化和物理化学参数值从公开文献中获得或者通过对实验数据的拟合后优化而成。结果大鼠模型的模拟表明,经口给药0.4 mg/kg的涕灭威的整体半衰期为1.35 h;96.6%的暴露剂量(对比实测值91.6%)于给药后144 h从尿中排出;经口给药0.33 mg/kg,血液最低AChE活性被抑制(0.35 h时,为正常对照的31%,对比实测的0.5 h 42.5%)。人体模型模拟经口暴露涕灭威0.05 mg/kg表明,血中最低AChE活性在1 h时为正常对照的76.9%(对比测得值75.3%)。结论模拟表明,模型预测与实验数据基本一致。因此,在ERDEM中构建的PBPK/PD模型有助于因涕灭威暴露而进行的健康风险评估。

基于PBPK模型铜锌联合毒性健康风险评价

针对多种重金属同时存在于环境介质中、相互影响产生联合毒性作用的现状,以药代动力学(PBPK)模型为基础,通过内效应综合危害指数法计算2种重金属的危害指数,研究铜、锌联合暴露情境下的人体健康风险。将此方法应用于华东某铅锌矿区周边村民健康风险评价实例,计算通过饮用水暴露下的人体健康风险。结果表明,虽然村民实际暴露剂量均低于铜、锌经口摄入的安全剂量,但铜、锌联合作用对周边居民各器官组织造成的危害指数偏高,危害指数随时间变化而变化,呈现先上升、到达峰值后缓慢下降的趋势,在整个暴露时段内危害指数最高值达1.08,最小值0.60,平均值为0.75。实例证明,在健康风险评价中对联合毒性效应定量化表征,能为风险管理和决策提供更准确、全面的支持。

基于贝叶斯的苯并(α)芘PBPK模型优化与健康风险评估应用

应用基于生理的药代动力学(PBPK)模型预测苯并(α)芘(BaP)暴露的人体内部剂量,基于贝叶斯的马尔科夫链蒙特卡洛模拟(MCMC)方法对模型参数进行校准和优化,最后运用已优化的模型对BaP内暴露基准值进行推导.研究发现,基于贝叶斯的MCMC方法对模型后验参数校准后,模型精度明显提高,两个数据集验证结果显示残差平方和分别降低了72%和94%.PBPK模型以BaP和子代谢物3-羟基苯并(α)芘(3-OHBaP)的体内动力学过程为结构基础,模拟BaP体内浓度分布大小为脂肪>肾脏>皮肤>缓慢灌注组织>快速灌注组织>静脉血>肝脏;3-OHBaP体内浓度分布大小为肾脏>快速灌注组织>脂肪>肺>静脉血>缓慢灌注组织>肝脏>皮肤.敏感性分析显示,快速灌注组织-血分配系数对模型输出影响最大,灵敏度系数超过了200%;排泄系数影响最小,只有肾小球过滤率K_(BR)的灵敏度系数超过了1%.以美国国家环境保护局推荐的参考浓度2.0×10^(-6)mg/m^(3)为外暴露安全基准值,基于PBPK模型推导了职业暴露的BaP生物监测当量(BE),结果显示BE值为0.405pmol/mol肌酐(尿液3-OHBaP平均浓度),为基于人体内暴露剂量水平进行定量健康风险评估奠定了基础.

烧烤场景中基于PBPK模型的人群PAHs暴露评估

为探究烧烤场景中人群多环芳烃(PAHs)的暴露特征与健康风险,使用美国环保署推荐的计算模型和基于生理的药代动力学模型(PBPK)模拟了我国人群的PAHs外暴露剂量和健康风险以及内暴露剂量变化情况。结果表明:1)普通居民和职业人群的日均苯并[a]芘等效摄入剂量为(50±3)ng·d^(-1)和(179±98)ng·d^(-1),其终生致癌风险为7.57×10^(-7)~1.28×10^(-5),均在可接受范围内;2)普通居民暴露后体内组织中PAHs内暴露标志物芘的最大浓度范围依次为肝(6.52~8.67 ng·L^(-1))>肾(0.97~1.12 ng·L^(-1))>静脉血(0.71~0.94 ng·L^(-1))>皮肤(0.64~0.75 ng·L^(-1))>脂肪(0.36~0.56 ng·L^(-1)),职业人群暴露后体内组织芘最大浓度为脂肪(2.97ng·L^(-1))>皮肤(1.14 ng·L^(-1))≥肾(1.14 ng·L^(-1))>肝(0.57 ng·L^(-1))>静脉血(0.17 ng·L^(-1));3)膳食是普通人群的主导暴露途经,会导致肝组织浓度最大;呼吸和皮肤接触是职业人群的主导暴露途经,会导致脂肪组织浓度最大;4)暴露标志物芘的组织总富集量关系为职业人群(48 ng·d^(-1))大于普通人群(6~11 ng·d^(-1))。

基于PBPK模型预测不同晶型利福平的生物等效性

通过基于生理学的药动学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)建模策略预测晶型Ⅰ与晶型Ⅱ利福平在人体内的药动学行为,判断两者是否生物等效。对两种晶型利福平进行体外研究后,以大鼠静脉给药的药动学数据为基础,构建大鼠PBPK模型,再通过大鼠口服给药的药动学数据进行模型优化,种属外推至健康人体,利用外推模型预测两种晶型的利福平在健康人体内的血药浓度-时间曲线、吸收部位及吸收量等药动学行为。健康人体模型预测结果显示,晶型Ⅰ与晶型Ⅱ利福平的c_(max)分别为8.42和10.35μg/mL,t_(max)分别为0.40和0.32 h,AUC_(0-t)均为62.90μg·h/mL。根据吸收情况预测结果,晶型Ⅰ与晶型Ⅱ利福平在胃部均不被吸收,但在肠道被完全吸收,两者吸收部位及吸收量基本一致。晶型Ⅰ与晶型Ⅱ利福平的药动学参数十分接近,预测两者具有生物等效性。

生理药代动力学-二肽基肽酶-4占有率结合模型预测奥格列汀在人体内的药代动力学和药效学

目的:建立奥格列汀生理药代动力学-DPP-4占有率结合模型(PBPK-DO),预测口服给药后人体内的药代动力学(PK)和药效学(PD)。方法:通过文献获得奥格列汀建模的参数和肝、肾损伤人群的生理参数,建立PBPK-DO模型;采用临床PK和PD曲线验证所建立的模型,通过比较预测和临床观测连续给药蓄积率、人体尿液累积排泄量,进一步验证模型预测准确性。结果:PBPK-DO模型预测奥格列汀所有PK参数(AUC、C_(max)、C_(168)、T_(max))和PD参数(TO_(max)和TO_(168))与实测值的倍数误差均<2。模型计算连续口服奥格列汀的蓄积率在0.85~1.25之间;336 h人体尿液中累积回收量为81.5%,均与临床实测值接近。模型预测血药浓度达到50 nmol·L^(-1)时,DPP-4占有率可达到近100%。此外,PBPK-DO模型确定临床最低的给药剂量为25 mg,qw。结论:本研究所建立的PBPK-DO模型能预测奥格列汀在健康人群和肝肾损伤人群体内PK和PD数据。

苯暴露的致癌风险评价

为建立苯暴露风险的定量研究方法,利用生理药代动力学(PBPK)模型与剂量—反应关系,进行苯暴露的致癌风险评价。采用美国环保署推荐的PBPK模型模拟软件,计算苯经吸收转化后进入人体的数据。将模拟得到的内剂量代入致癌风险计算公式中,得到苯暴露的致癌风险,并利用蒙特卡洛模拟方法确定风险概率分布,进行不确定性分析。最后将此健康风险评价方法应用于天津某大型石油化工企业,分析工人苯暴露下的致癌风险。结果表明,工人苯暴露的致癌风险明显超过了最大可接受风险值1×10-4,需要采取相关措施降低风险。

基于PID闭环控制算法的麻醉靶控输注给药的研究

基于传统低阶线性房室药代动力学模型的TCI,可以用解析方法求解所需的给药曲线。但是,基于生理药代动力学模型的TCI,因其数学描述一般为高阶非线性方程,解析法难以求解。本研究提出了一种新方法,以人体异丙酚生理药代动力学模型为基础,以听觉诱发电位指数(AEPI)为反馈变量,用比例-积分-微分(PID)闭环控制算法由计算机求解注射给药曲线。将所得的给药曲线应用于临床麻醉,实际测量的AEPI曲线与仿真曲线基本吻合,取得了较好的临床效果。

国产氨苄西林胶囊质量评价

目的对国产氨苄西林胶囊的质量现状进行评价。方法按照国家评价性抽验计划的总体要求,采用现行质量标准检验结合探索性研究,对31家企业的203批次氨苄西林胶囊样品进行统计分析。结果按现行标准检验,203批次样品全部符合规定;建立了氨苄西林聚合物的测定方法,按USP39规定限值判定样品合格率为99.5%;本品制剂以氨苄西林噻唑酸和氨苄西林聚合物为主要杂质,杂质主要由原料引入,样品中杂质的种类基本一致,但杂质含量及分布有较大变化;不同生产厂家胶囊的溶出行为差异显著,PBPK模型初步预测表明氨苄西林胶囊样品的体外溶出曲线差异对体内吸收未见明显影响,溶出度可能不是影响该药在体内吸收的限速因素。结论国内氨苄西林胶囊质量总体良好,现行质控标准需进一步完善。建议对原料工艺进行优选,以提高产品质量。

系统生物学在中药ADME性质研究中的应用

本文从中医的研究角度综述了系统生物学的定义、研究框架、范围和方法论特点,并以PBPK和PBPD研究为实例,详述了系统生物学方法论在药学研究中的最新应用和进展,阐明了系统生物学是还原论基础上的整体论。中医药是中医整体辩证理论指导下的复杂体系,拟乘系统生物学之势将面对诸多基础问题的挑战,然而中药ADME性质的阐明将成为中医药系统生物学研究的基石,从而将分子水平和整体水平有力地衔接起来。本文中同时简略地综述了作者研究组在该领域的有益尝试,结果表明中药的早期ADME性质研究方法将是揭开中药之谜并过渡到系统生物学水平的有力手段。

丙泊酚生理药代动力学模型种间类推的应用

目的采用一个简单的类推方法,应用丙泊酚(异丙酚)生理药代动力学模型在羊、家兔和人之间进行类推。方法简化并验证文献中已经建立的异丙酚的羊的生理药代动力学模型,采用体表面积近似比的方法,从羊的参数值计算得到家兔和人的模型参数值,仿真得到异丙酚的家兔和人的血药浓度,并将所得到的仿真结果与实验结果相比较。结果仿真结果基本处于实验结果的误差范围之内。结论利用此方法进行种间类推基本合理。

生理药动学模型及其在中药研究中的应用

在比较药动学中经典房室模型和生理药动学模型(PBPK模型)的基础上,介绍了生理药动学模型在中药研究中的作用。与经典房室模型相比,生理药动学模型可以模拟和预测药物在器官和组织内的药动学过程,提供难以(或无法)通过实验获取的药代参数(如代谢速率常数等),预测和外推药物的药动过程和提供内剂量经时过程,在药代药动层面辅助药物的作用机制研究等方面具有更大的优势。在中药研究过程中,生理药动学模型可以在完善中药药性(归经)理论、探索中药复方配伍规律、探索含马兜铃酸类药物及有毒中药的作用机理等方面可发挥积极作用。

基于胃肠道生理模型的口服药物吸收预测

药物的口服吸收受到许多生理因素的影响,如胃肠液成分、pH、肠道内传输、转运和代谢等。在进行非临床和临床体内试验之前,如果仅仅依靠体外数据能够准确地预测药物的口服吸收,将会大大提高新药研发的效率。在深入理解口服吸收过程的基础上发展起来的胃肠道生理模型为从事新药研发的科研工作者提供了这种机会。这些生理模型可以与经典的药动学模型紧密衔接,用于预测药物的口服吸收速度和程度。本文综述了胃肠道生理模型的最新进展,并对不同的模型进行了比较和讨论。

以1,1,1-三氯乙烷为例介绍生理药代动力学模型的建立

生理药代动力学(PBPK)模型在毒理学和药理学领域得到越来越多的关注和应用,但目前鲜有资料从技术层面介绍建立PBPK模型的过程,这为初学者学习掌握该技术带来困难。本文以1,1,1-三氯乙烷为例从技术细节方面介绍如何建立PBPK模型,涉及了建立PBPK模型的一般步骤,包括搜集资料、确定模型结构、模型运算、比较模型模拟药动学和实验药动学资料、灵敏度分析、模型验证以及外推等。并讨论了初学者在学习PBPK模型时可能遇到的疑惑、困难和注意点。

仿制药一致性评价研究相关问题探讨

近一年来,我国药政管理部门要求对已经上市的药物开展一致性评价研究,并制定了通过一致性评价的年限,逾期没有通过一致性评价的品种将不得再生产。面对这一新的要求,制药企业需要尽快开展有关品种的一致性评价工作。本文结合有关文献资料、作者个人的经验,对一致性评价研究中涉及的有关问题进行了探讨,在一致性评价研究中强调了对涉及的预BE(生物等效性)、IVIVC(体内、外相关性)、PBPK(基于生理模型的药代动力学)等技术的应用,提出了仿制药一致性评价研究策略。期望对制药企业开展一致性评价研究有所帮助。

生理药动学模型在固体口服制剂一致性评价中的应用

在固体口服制剂仿制药一致性评价中,如何评价仿制药与参比制剂体外溶出曲线差异对生物等效性的影响具有重要意义。本文总结重大新药创制专项课题“化药制剂质量评价关键技术研究”(No.2015ZX09303001-001)课题的研究成果,通过对典型案例的介绍,阐述建立PBPK模型的原理与建模方法;利用PBPK模型,预测药物体外溶出曲线的变化对其PK参数的影响,评价制剂处方,建立/评价生理相关溶出度测定方法等;以推进在一致性评价中更好地依据体外溶出曲线预测其体内的生物等效性的应用。