(R)-N-苄基-1-苯乙胺的合成工艺研究

以(R)-1-甲基苄胺为原料,经与苯甲醛缩合和硼氢化钠还原,合成了标题化合物,其结构经1HNMR、MS等确证,收率达96·4%。

(1R,2S)-(-)-cis-1,2-环氧丙基膦酸(R)-(+)-α-苯乙胺盐的合成

炔丙醇和三氯化磷经取代、重排、水解反应"一锅法"制得丙二烯膦酸,用Lindlar催化选择性加氢制得cis-丙烯膦酸,与(+)-α-苯乙胺成盐后再经双氧水氧化成环、重结晶拆分得到磷霉素中间体(1R,2S)-(-)-cis-1,2-环氧丙基膦酸(R)-(+)-α-苯乙胺盐,总收率约24%。

磷霉素(R)-1-苯乙胺盐合成工艺的优化

通过正交试验法优化磷霉素(R)-1-苯乙胺盐的合成工艺。以顺丙烯膦酸为原料,考察了反应温度、催化剂用量、原料物质的量比、反应时间等影响因素对收率的影响,以收率、光学纯度作为综合评价指标,进行正交设计试验,确定最佳合成方案。确定适宜的合成工艺条件为:反应温度65℃、催化剂用量15%、原料物质的量比1∶1、反应时间3 h,在此条件下,磷霉素(R)-1-苯乙胺盐收率达47.3%。催化剂R重复套用5次,其催化活性基本保持一致。验证试验表明:按照正交设计得出的最优方案,制备磷霉素(R)-1-苯乙胺盐的综合收率比现有工艺的收率提高12.3%,并在此基础上解决了催化剂难以回收的问题。

α-苯乙胺拆分2-取代丁二酸1-叔丁酯

在乙酸乙酯中,对2-取代丁二酸1-叔丁酯和手性α-苯乙胺形成的非对映体盐进行化学拆分,得到了(R)-和(S)-2-取代丁二酸1-叔丁酯。

副产对映体(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺的消旋工艺研究

研究盐酸度洛西汀关键手性中间体(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺的副产对映体(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺消旋工艺。方法:考察溶剂、消旋试剂、反应温度、反应时间对反应结果的影响,得到优化反应条件。结果:通过浓盐酸对手性副产(R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺的消旋得到盐酸度洛西汀前端中间体N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺。结论:最佳反应条件为:采用底物1倍质量的水作溶剂,温度35~40℃,反应时间48 h,37%盐酸用量为底物质量比2倍时,底物的消旋转化率可达97%以上,消旋产物的粗品得率达92.2%。

氯化(8S,9R)-(-)-N-苄基辛可尼定的合成

等摩尔的苄氯与辛可尼定在无水乙醇中回流 2～ 4 h,即可得到氯化 ( 8S,9R) -( -) -N-苄基辛可尼定 ,产率为 60 % ,e.e.值为 >99%。

(R)-醇腈酶催化法合成(R)-(-)-1-(2-萘基)-2-N-甲基氨基乙醇

以2-萘甲醛为原料,经酶致转氰化、氰基还原、甲酰化、酰胺还原合成了光学活性(R)-(-)-1-(2-萘基)-2-N-甲基氨基乙醇5。转氰化过程采用来源于苦杏仁、枇杷仁、桃仁、黑布林果仁和苹果籽仁的醇腈酶催化HCN对底物醛的加成获得(R)-氰醇,通过比较反应产率和产物对映体过量值(ee)发现苦杏仁醇腈酶的催化效果最好,相应值分别为68.8%和88.3%;(R)-氰醇的O-保护衍生物2经化学法转化为标题化合物5,总产率达47%,ee值达88.0%,其结构经IR和1H-NMR确证。实验结果表明,醇腈酶催化合成的手性氰醇光学纯度较高,是合成手性氨基醇化合物的优秀原料,并且在随后的化学转化过程中各步反应产物均很好地保留了光学纯度。

1-(取代苄基)-N-取代基-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成及抗惊厥活性

取代氯苄与叠氮钠反应得取代苄基叠氮,再与丙炔酸乙酯环合和酰胺化得13个1-(取代苄基)-N-取代基-1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物3a-3m．产物经IR,1H-NMR,MS及元素分析确证了结构．采用最大电惊厥法,测定了13个化合物的抗惊厥活性．结果显示,所合成的化合物均有不同程度的抗惊厥活性．其中,苄基环上引入氯原子时,抗惊厥作用显著降低;而引入1个或2个氟原子时,抗惊厥活性显著增强．侧链酰胺氮上有取代基时,抗惊厥活性降低,且其取代基越大活性越低．

(R)-(-)-1-(2-萘基)-2-N-甲基氨基乙醇的合成

目的研究拟β-肾上腺素(R)-(-)-1-(2-萘基)-2-N-甲基氨基乙醇(1)的合成方法.方法以β-萘乙烯(2)为原料,通过烯烃的Sharpless不对称双羟化、环化、选择性开环、催化氢化、甲酰化、还原等6步反应制备目标产物.结果与结论设计的合成路线以β-萘乙烯计,6步反应总收率为39.3%,ee值高达97%～99%,合成路线易行.目标产物的结构经质谱、红外光谱、1H-NMR和13C-NMR确证.

一种高效的合成手性相转移催化剂(8S,9R)-(-)-N-苄基氯化辛可尼丁的方法

采用混合溶剂法合成(8S,9R)-(-)-N-苄基氯化辛可尼丁,用DMF和乙酸乙酯混合作为溶剂,加热回流数小时,产品用水重结晶得到白色粉末,收率85%,产品结构经1H NMR表征并得到确认。该方法具有操作简单、条件温和、产率高及纯度高等优点。

(R,R)1-苄基-3,4-双二苯基膦基吡咯啉的合成

以L - (+) -酒石酸为原料 ,在 1 70℃与苄胺进行缩合反应生成 (R ,R) 1 -苄基 - 2 ,5 -二氧 - 3,4 -二羟基吡咯啉 ,收率达 92 % ,再用氢化铝锂在 35℃还原羰基得到 (S ,S) 1 -苄基 - 3,4 -二羟基吡咯啉 ,收率 6 9% ;然后在 0℃下 ,与甲磺酰氯进行甲磺酰化反应 ,接着在 - 4 0℃与二苯基膦钠进行亲核取代反应合成了 1 -苄基 - 3,4 -双二苯基膦吡咯啉 ,产率分别为 90 %和 5 9% ,过程总收率达34%。在合成过程中 。

(R)-N-丙炔基-1-氨基茚满的合成

本文以1-茚酮为原料,先合成消旋体,然后经L-酒石酸拆分的方法合成(R)-N-丙炔基-1-氨基茚满(1,Rasagiline)。成本低廉,易于操作,适合工业化生产,总收率10%。

(5S,6R)-2-苄基-6-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-青霉烯-3-羧酸乙酯的合成

以(3R,4R)-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮(4AA)为原料,合成了标题化合物。中间体和产物的结构经1HNMR、IR、元素分析和质谱表征。

(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的合成

(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷是合成抗糖尿病新药Dutogliptin的关键中间体。现以D-天冬氨酸为原料,通过氨基保护、内酸酐化、内酰胺化、脱保护和还原等五步反应,合成得到1-苄基-3-氨基吡咯烷,总产率为67.5%。该法具有原料便宜易得、操作简单、产物易于分离提纯等优点。

(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙胺盐酸盐的合成研究

用三氟丙酮和(S)-1-苯乙胺在苯溶剂中回流反应,经过异构化,再用浓盐酸酸化合成了(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙胺盐酸盐,试验了各种反应条件对反应的影响。结果表明,苯和无水硫酸镁做携水剂合成(S)-N-三氟异亚丙基-1-苯乙胺效果较好;异构化时用纯的DBU为催化剂较好,提高n(DBU):n((S)-N-三氟异亚丙基-1-苯乙胺)有利反应进行,最佳温度为65℃。产品的收率超过专利水平,达到70%以上,产品化学纯度可达99%,光学纯度可达99%以上。工艺操作简单,反应条件温和,适合于工业化生产。

1-苄基-5-氟脲嘧啶-3-N-β-D-糖苷的合成及表征(英文)

在相转移催化条件下 ,使 1 -苄基 - 5-氟脲嘧啶与单糖溴代物反应 ,合成了 6个未见文献报道的1 -苄基 - 5-氟脲嘧啶 - 3- N -β- D-糖苷类化合物 ,其结构经元素分析、IR和 1H

4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((3R,8aR)-六氢-1H-吡咯[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲基苯甲酰胺盐酸盐的合成

以D-脯氨醇、2-氯丙烯腈、4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸为原料,经过加成、环合、还原、缩合反应,成功合成了一种新的活性化合物。产物经过核磁确认。

高效液相色谱法测定0.5%噻虫胺颗粒剂中(Z)-5-苄基-1-甲基-N-硝基-1,3,5-三嗪烷-2-亚胺

[目的]建立一种测定0.5%噻虫胺颗粒剂中杂质(Z)-5-苄基-1-甲基-N-硝基-1,3,5-三嗪烷-2-亚胺的高效液相色谱定量分析方法。[方法]采用Agela Durashell C_(18)色谱柱,以乙腈-0.1%乙酸水溶液为流动相进行梯度洗脱,流速为1.0 mL/min,用二极管阵列检测器(DAD)在275 nm波长下对该杂质进行方法验证。[结果]方法的线性相关性R^(2)=0.9996,标准偏差为0.000015,变异系数RSD为1.25%,平均回收率为99.88%,均满足定量分析要求。[结论]实现了杂质与其他各组分的有效分离,适用于相应剂型的质量检测。

分子化合物4-甲氧基苄基-N-甲基-4-苯乙烯酮-2-苯乙酰胺抑制肺癌细胞NCI-H1299转移的研究

探讨以转录因子叉头框C1(Forkhead box C1,FOXC1)蛋白结构为基础设计合成的标题化合物对肺癌细胞NCI-H1299的抑制作用。利用分子对接技术评估FOXC1与标题化合物的结合能力;MTT检测标题化合物对细胞增殖能力的影响;分别用5、10μmol/L标题化合物作用肺癌细胞NCI-H129912 h,Transwell实验检测标题化合物对细胞的迁移和侵袭能力的影响;构建稳定表达荧光素酶的肺癌细胞LUC-NCI-H1299,左心室注入小鼠体内构建转移瘤模型,分为对照组、低剂量(4 mg/kg)和高剂量(8 mg/kg)组,尾静脉注射治疗,观察化合物对肿瘤在体内转移的影响。结果表明FOXC1与标题化合物对接结合能为-6.9 kcal/mol,体外实验结果显示,化合物以剂量依赖方式抑制细胞增殖,其中低剂量和高剂量组对细胞的迁移和侵袭均有抑制效果,且高剂量组抑制效果更显著,体内研究发现,与对照组相比,标题化合物能有效抑制肺癌在体内的转移。综上,标题化合物与FOXC1能有效对接,在体外可抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力,在体内可减少肺癌细胞的转移。

光学活性的2-苄基-3-羟基丙酸合成

以丙二酸二乙酯为起始原料,经过苄基化、还原、乙酰化保护、氧化、水解等5个步骤,合成了标题化合物。以水为溶剂,对标题化合物与手性1-苯乙胺形成的非对映异构体盐进行手性拆分,得到了(R)-2-苄基-3-羟基丙酸和(S)-2-苄基-3-羟基丙酸。