卡博替尼苹果酸盐的合成工艺改进

以6,7-二甲氧基喹啉-4-醇2为起始原料,经三氯氧磷氯代得到中间体4-氯-6,7-二甲氧基喹啉3,再经醚化反应得到中间体6,7-二甲氧基-4-(4-氨基苯氧基)喹啉4;中间体4与1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸5经过酰胺化反应制得卡博替尼6,6最后与(S)-苹果酸成盐得到目标化合物卡博替尼苹果酸盐1,总收率为75.4%,纯度为99.5%。其结构通过^(1)H NMR、^(13)C NMR及ESI-MS进行了表征,并探讨了中间体和目标化合物合成工艺的影响因素,该合成路线具有:反应条件温和,操作简单,污染小等优点,适合工业化生产。

(S)-苹果酸卡博替尼合成路线图解

(S)-苹果酸卡博替尼(cabozantinib(S)-malate,1),化学名称为N-{4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(S)-苹果酸盐,其是一种小分子、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,可作用于酪氨酸激酶受体、血管内皮生长因子-1/2/3受体等13种靶点。目前已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中具有较好的治疗效果,对于骨转移的控制效果尤为突出.

(S)-苹果酸卡博替尼的合成工艺改进

本研究对(S)-苹果酸卡博替尼的合成工艺进行了改进。以价廉的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(2)为原料,与N-叔丁氧羰基-4-羟基苯胺(3)反应制得[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(4)。采用3代替对氨基苯酚避免了2的氯原子与裸露氨基产生副反应,简化了精制过程。4脱保护得6,7-二甲氧基-4-(4-氨基苯氧基)喹啉,直接与价廉的1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羧酸经缩合反应得卡博替尼,最后与(S)-苹果酸成盐得目标化合物。优化后的工艺反应条件温和、成本低、操作简便,总收率85.7%(以2计)。

(S)-苹果酸卡赞替尼的合成

3,4-二甲氧基苯胺(2)与5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮发生取代反应,再经环合、氯代,与对硝基苯酚反应制得6,7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉,再经过Pd/C-H2还原、酰化、成盐反应得到抗肿瘤药(S)-苹果酸卡赞替尼,总收率约44%(以2计)。

2-(2-氯乙基)-N1-(4-((6,7-二甲氧基-4-喹啉基))氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺的合成

以卡博替尼为原料,二氯亚砜为溶剂,在三氟化硼乙醚催化下开环得到2-(2-氯乙基)-N1-(4-((6,7-二甲氧基-4-喹啉基))氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺。目标化合物经核磁确证,该反应易于控制,操作简便。