(S)-苹果酸卡赞替尼的合成

3,4-二甲氧基苯胺(2)与5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮发生取代反应,再经环合、氯代,与对硝基苯酚反应制得6,7-二甲氧基-4-(4-硝基苯氧基)喹啉,再经过Pd/C-H2还原、酰化、成盐反应得到抗肿瘤药(S)-苹果酸卡赞替尼,总收率约44%(以2计)。

(S)-苹果酸卡博替尼的合成工艺改进

本研究对(S)-苹果酸卡博替尼的合成工艺进行了改进。以价廉的4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(2)为原料,与N-叔丁氧羰基-4-羟基苯胺(3)反应制得[4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(4)。采用3代替对氨基苯酚避免了2的氯原子与裸露氨基产生副反应,简化了精制过程。4脱保护得6,7-二甲氧基-4-(4-氨基苯氧基)喹啉,直接与价廉的1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羧酸经缩合反应得卡博替尼,最后与(S)-苹果酸成盐得目标化合物。优化后的工艺反应条件温和、成本低、操作简便,总收率85.7%(以2计)。