血清S100B、MMP-2及炎性标志物测定在氯吡格雷治疗急性缺血性脑卒中的临床意义

目的探讨血清中S100B、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和血清炎性标志物水平与急性缺血性脑卒中的相关性及其在氯吡格雷治疗急性缺血性脑卒中的临床意义。方法选择该院2011年7月至2013年12月收治的诊断为急性缺血性脑卒中的患者134例,按照治疗方式不同将所有患者分为观察组(72例)和对照组(62例)。观察组患者给予常规治疗联合氯吡格雷治疗,对照组患者给予常规治疗联合阿司匹林治疗,对比观察两组患者的疗效,治疗前后的神经功能缺损程度评分,以及血清S100B、MMP-2和血清炎性标志物水平,同时进行相关性分析。结果观察组患者的治疗总有效率明显高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05),同时两组患者经过治疗后神经功能缺损程度评分均明显下降,同时治疗后7d及治疗后14d观察组患者的评分均明显低于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05);经过治疗两组患者的指标均有所降低,其中观察组患者治疗后各指标均明显低于治疗前,而对照组患者的炎性指标水平也明显低于治疗前,差异均具有统计学意义(P<0.05),但S100B及MMP-2与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05),同时,治疗后观察组患者的各项指标均显著低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);经过Pearson相关分析发现,患者治疗前后的神经功能缺失评分与血清中S100B、MMP-2、hs-CRP、IL-6、PS等水平呈负相关。结论氯吡格雷对急性缺血性脑卒中患者具有明显临床效果,同时能够对患者血清中的S100B、MMP-2水平及炎性因子的表达产生影响。

氯吡格雷关键中间体S-(+)-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成研究

目的研究氯吡格雷的中间体(S)-(+)-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成。方法以(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐、噻吩乙醇对甲苯磺酸酯等为原料,经中和、亲核取代反应合成目标化合物,考察溶剂、缚酸剂、原料比对产率的影响。结果目标化合物经1H-NMR、13C-NMR确证化学结构,确定了最佳实验条件为原料比(氨基酸酯∶磺酸酯)为2∶1、溶剂为乙腈、缚酸剂为磷酸氢二钾,产率达到80%,纯度高达99%。结论本研究为(S)-(+)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的工业化生产提供了较为合理的工艺路线,也为氯吡格雷生产提供了合格的原料。

CYP2C19∗2∗3和CES1A2-816基因多态性与动脉粥样硬化型脑梗死氯吡格雷反应性的关系

目的探讨CYP2C19∗2∗3和CES1A2-816基因多态性与动脉粥样硬化型脑梗死患者的氯吡格雷反应性关系.方法前瞻性连续入组复发动脉粥样硬化型脑梗死患者96例,患者服用氯吡格雷75 mg/d,5 d后应用血栓弹力图测定血小板抑制率,并进行基因分型.CYP2C19∗2和CYP2C19∗3分为纯合野生型(GG)、杂合变异型(GA)、纯合变异型(AA);CES1A2-816分为纯合野生型(AA)、杂合变异型(AC)、纯合变异型(CC).记录患者1 a内终点事件发生情况.结果3种CYP2C19∗2∗3基因分型患者血小板抑制率的差异具有统计学意义(P<0.01),其中,快代谢型抑制率最高,慢代谢型抑制率最低.3种CES1A2-816基因分型患者的血小板抑制率差异具有统计学意义(P<0.01),其中,AA型抑制率最高,CC型抑制率最低.CYP2C19∗2∗3基因、CES1A2-816基因、BMI>26 kg/m^2是复发动脉粥样硬化型脑梗死患者血小板抑制率的独立影响因素.CYP2C19∗2∗3及CES1A2-816失功能等位基因携带者是主要终点事件的独立危险因素;年龄≥60岁也是主要终点事件的独立危险因素.结论携带CYP2C19∗2∗3及CES1A2-816失功能等位基因的复发动脉粥样硬化型脑梗死患者氯吡格雷反应性均降低,可导致复发动脉粥样硬化型脑梗死患者的主要终点事件风险增加.

胰岛素受体底物-1基因rs1078533单核苷酸多态性与2型糖尿病合并冠心病患者氯吡格雷抵抗的相关性研究

目的探讨胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)基因rs1078533单核苷酸多态性与2型糖尿病合并冠心病患者氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)发生的相关性。方法入选2012年4月-2013年4月沈阳军区总医院2型糖尿病合并冠心病住院患者325例,采用光学比浊法测定20μmol/L二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)诱导的残余血小板聚集率(residual platelet agglutination,RPA),当RPA≥70%时定义为CR。所有入选患者根据RPA分为CR组(n=142)和非氯吡格雷抵抗(NCR)组(n=183)。采用聚合酶链式反应结合直接测序法测定IRS-1基因rs1078533位点在CR组和NCR组的基因型及等位基因分布频率。结果 IRS-1基因rs1078533多态位点在CR组和NCR组基因型分布频率符合Hardy-Weinberg平衡。三种基因型(AA、AC和CC)在两组的分布频率分别为1.4%、16.8%、81.8%和1.6%、19.8%、78.6%。基因型(AA、AC和CC)及等位基因(A和C)分布频率在CR组和NCR组间均无统计学差异(P=0.786,P=0.524)。Logistic回归分析校正性别、年龄、体质量指数、吸烟和高血压等冠心病和糖尿病易患因素后,IRS-1基因rs1078533单核苷酸多态性仍与2型糖尿病合并冠心病患者CR的发生无相关性。结论 IRS-1基因rs1078533单核苷酸多态性与2型糖尿病合并冠心病患者CR的发生无相关性。

(S)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮的合成

(S)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羟基-1-茚酮是合成手性杀虫剂茚虫威的重要中间体。以5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮(Ⅰ)为起始原料,经不对称羟基化反应合成了目标产物。探讨了不同溶剂、氧化剂、催化剂等对反应收率和产品ee值的影响。合成反应的优化条件是:n(Ⅰ)∶n(辛可宁)∶n(过氧化氢异丙苯)=1∶0.2∶1.2,CH2Cl2作溶剂,室温反应5h。后处理方法为,用乙酸乙酯重结晶代替柱分离得到目标产物,收率达82%以上,ee值92%以上。产物[α]D20=+108.8°(10g/L,CHCl3),熔点160.1～162.3℃。用FTIR、1HNMR、13CNMR和MS对产品进行了表征。研究结果为该产品在合作企业中的工业开发实验提供了重要依据。

CES1A2-816基因多态性与冠心病患者使用氯吡格雷疗效的关系

探讨不同民族CES1A2-816等位基因变异频率以及CES1A2-816 基因多态性与冠心病患者氯吡格雷抵抗的关联性。方法 纳入使用氯吡格雷且诊断为冠心病的患者127例,患者每日服用氯吡格雷75mg ,5天后用血栓弹力图测定相关参数,并进行 CYP2C19* 2、CYP2C19* 3、CYP2C19*17和CES1A2-816 基因分型检测,记录患者在18个月内发生终点事件情况。结果 不同民族之间CES1A2-816基因突变频率、发生及未发生临床终点事件之间CES1A2-816基因突变频率差异均无统计学意义。患者血栓弹力图参数结果显示CES1A2-816突变会降低氯吡格雷疗效(P<0.05)。结论 CES1A2-816基因突变频率与冠心病患者氯吡格雷反应性具有一定关联性,与民族之间相关性还需要进一步研究。

对氧磷酶-1Q192R基因多态性与氯吡格雷治疗冠心病疗效之间相关性的研究进展

氯吡格雷是冠心病的一线治疗药物,广泛应用于临床。然而,在临床实践中,氯吡格雷疗效存在明显的个体差异性,一些患者因为治疗反应差而出现再次缺血事件。氯吡格雷的疗效受到多种因素的影响,其中药物基因多态性是影响氯吡格雷疗效的主要因素之一。国内外大量研究报道了对氧磷酶-1Q192R(PON-1Q192R)基因多态性对氯吡格雷治疗冠心病的影响。本文对PON-1Q192R基因多态性与氯吡格雷治疗冠心病疗效之间的相关性进行综述,为临床制定个体化治疗方案提供参考。

(2S,3S)-N-苄氧羰基-4-苯基-3-氨基-1-氯-2-丁醇的合成与结构表征

以天然产物中提取的L-苯丙氨酸为原料,经氨基保护、重氮化反应、氯化和还原反应后合成了(2S,3S)-N-苄氧羰基-4-苯基-3-氨基-1-氯-2-丁醇。并以高效液相色谱-质谱联用技术、单晶X射线衍射等方法对产品进行了分析和结构表征。

2-氯酮与Meldrum’s acid的反应研究

探讨了2-氯(?)酮与Meldrum’s acid在不同条件下的反应结果,合成了化合物2-氧代-3-羧基-1-氧杂薁。并用1HN- MR,13CNMR和IR表征了其结构。

氯吡格雷与SSRI类药通过CYP2C19介导的相互作用

随着近年来卒中后抑郁发病率的普遍升高,临床上广泛将选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)与双重抗血小板治疗应用于卒中后抑郁患者。但是,SSRI与氯吡格雷均由肝细胞色素P450同工酶系统代谢,一些荟萃分析与小样本研究提示SSRI可通过抑制肝细胞色素P450同工酶CYP2C19活性减弱氯吡格雷抗血小板的作用,且根据SSRI类药物不同的化学结构及药代动力学特点,其抑制程度存在显著差异,本文就上述两类药物的代谢途径、作用机制及临床研究进展进行综述。

2种新型18β-甘草次酸修饰物对四氯化碳致小鼠肝损伤的保护作用

本文研究了顺式-3-βO-[4-(R)-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己基]-18β-甘草次酸(GA16R)和顺式-3β-O-[4-(S)-(3-氯苯基)-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己基]-18β-甘草次酸(GA16S)2种修饰物对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用。结果表明,GA16R和GA16S均能减轻CCl4致小鼠急性肝损伤程度,明显降低血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)的升高,明显降低肝组织中丙二醛(MDA)的含量,明显增加肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的活力。证明2种新型甘草次酸化合物对四氯化碳致小鼠急性肝损伤均有明显的保护作用。

(S)-6-苄氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯合成新方法

研究了一条新的路线用于(S)-6-苄氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯的合成.以廉价、易得的R-环氧氯丙烷为起始原料,经过几步比较温和的反应得到目标化合物.在此基础上,通过对催化剂三氟化硼乙醚用量的考察以及两条反应路线优缺点的比较,找到了一条适合大规模制备的工艺路线.该路线具有收率高、原料易得、反应条件温和、产物容易分离、提纯等特点.

CYP2C19、ABCB1、PON1基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系研究

目的:探讨细胞色素P4502C19(CYP2C19)、三磷酸腺苷结合盒转运体(ABCB1)、对氧磷酶-1(PON1)基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系。方法:选取2019年10月—2022年10月广州医科大学附属第二医院收治的急性缺血性脑卒中接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后服用氯吡格雷且出现抵抗现象的患者90例作为研究对象,均测定CYP2C19(rs4244285,rs4986893),ABCB1(rs1045642)和PON1(rs662)基因型。统计单核苷酸多态性(SNP)基因型,比较不同CYP2C19基因型别与ABCB1、PON1的关系。结果:CYP2C19基因的*1、*2、*3基因突变率分别为22.22%(20/90)、14.44%(13/90)、7.78%(7/90),其中氯吡格雷抵抗患者的CYP2C19*1/*1野生型样本21例(23.33%);突变型样本69例(76.67%),包括CYP2C19*1/*2or*3突变型杂合子和CYP2C19*2/*2or*3突变型纯合子。ABCB1基因C3435T多态性,基因突变率为54.44%(49/90);PON1基因Q192R为AG多态性,基因突变率为51.11%(46/90)。CYP2C19野生型和突变型的ABCB1基因型CC、CT、TT以及PON1基因型GG、GA、AA比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:氯吡格雷抵抗不仅与CYP2C19单基因因素有关,同时也受其他多基因相互作用共同导致,而ABCB1基因C3435T多态性、PON1基因Q192R多态性与氯吡格雷抵抗无明显关系。

2甲4氯异辛酯和氯氟吡氧乙酸异辛酯在冬小麦和土壤中的残留研究

目的:为确保2甲4氯异辛酯、氯氟吡氧乙酸异辛酯的安全使用,探讨其在小麦上的消解趋势以及残留水平。方法:试验分麦粒、植株和土壤3组,进行评价48%2甲4氯异辛酯·氯氟吡氧乙酸异辛酯·双氟磺草胺悬浮剂在小麦上的残留动态及最终残留水平的两年三地残留试验。分别采用高效液相色谱-质谱法和气相色谱-质谱法检测3组样品中的2甲4氯异辛酯和氯氟吡氧乙酸异辛酯的消解动态及最终残留。3组样品经乙腈提取,上清液经分散固相萃取净化后,过膜,气相色谱-质谱法和高效液相色谱-串联质谱法进行检测,外标法定量。结果:小麦、植株和土壤基质中,2甲4氯异辛酯在0.005~0.2 mg/kg,氯氟吡氧乙酸异辛酯在0.02~0.2 mg/kg范围内其检出浓度和添加水平呈线性关系,在0.05、0.1、0.2 mg/kg 3个添加水平下,其回收率为77.0%~112.0%,相对标准偏差为1.1%~9.9%,定量检出限(LOQ)为0.05 mg/kg。在两年(2016—2017年)三地(北京、河南、宁夏)的消解动态实验中,氯氟吡氧乙酸异辛酯在2016年北京小麦植株上的消解半衰期t_(1/2)为5.92 d,在2016年北京、2017年宁夏的土壤实验中t_(1/2)分别为1.56、9.63 d,其他时间和地点在小麦植株和土壤的实验均无法得出消解动态的动力学曲线方程。收获小麦中2甲4氯异辛酯和氯氟吡氧乙酸异辛酯的最终残留量均<0.05 mg/kg,低于国家规定的小麦中这两种农药的最大残留限量值。结论:2甲4氯异辛酯和氯氟吡氧乙酸异辛酯在冬小麦和土壤中的消解速度较快,因此,48%2甲4氯异辛酯·氯氟吡氧乙酸异辛酯·双氟磺草胺悬浮剂在推荐剂量(432 ga.i./hm^(2))下施用不会造成小麦、土壤的残留污染。

氯吡格雷中间体的合成

以邻氯苯乙酸为原料,合成了抗血小板凝结药氯吡格雷的两种重要中间体α 溴(2 氯)苯乙酸甲酯和α 氯(2 氯)苯乙酸甲酯。邻氯苯乙酸与亚硫酰氯回流1h,得到邻氯苯乙酰氯(Ⅰ);Ⅰ与Br2在130℃下反应2h得到α 溴代邻氯苯乙酰氯(Ⅱ),Ⅱ在三乙胺催化下与甲醇反应1h,得到α 溴(2 氯)苯乙酸甲酯(Ⅲ),总收率93%;Ⅰ与SO2Cl2在124℃下反应得到α 氯代邻氯苯乙酰氯(Ⅳ),然后再与甲醇反应,得到α 氯(2 氯)苯乙酸甲酯(Ⅴ),总收率92%。

国产与进口氯吡格雷对行介入治疗的不稳定型心绞痛患者抗血小板作用效果比较

目的观察国产与进口氯吡格雷对行介入治疗的不稳定型心绞痛(UAP)患者的抗血小板作用效果。方法UAP患者75例,入院后均拟行选择性冠状动脉造影检查及(或)经皮冠状动脉成形术加支架术。随机分为两组,国产药组服用国产氯吡格雷(商品名泰嘉,深圳信立泰药业公司生产,每片25mg);进口药组服用进口氯吡格雷(商品名波立维,赛诺菲公司生产,每片75mg)。两组患者均在给予阿司匹林300mg/d的基础上,第1天给予氯吡格雷负荷剂量300mg,从第2天起给予氯吡格雷常规剂量75mg/d,所有患者在服药24h之后行介入性诊治。分别在服药前、服药后2,4,6h和24h取外周静脉血,采用放射免疫法分析法检测两组患者血浆中α-颗粒膜蛋白(α-granule membrane protein,GMP-140)、血栓素B2(thromboxane B2,TXB2)和6-酮前列腺素F1α(6-keto-prostaglandin F1α,6-keto-PGF1α)的水平。结果两组服药后2,4,6和24h血浆GMP-140,TXB2,6-keto-PGF1α均较服药前显著降低(P<0.05)。两组间比较,仅在服药后2h国产药组血浆GMP-140,TXB2均高于进口药组(P<0.05);4h之后两组血浆GMP-140,TXB2,6-keto-PGF1α均无显著性差异。结论氯吡格雷起效迅速,首剂负荷剂量300mg服药后2h即可有效抑制血小板活性,国产药组仅2h稍逊于进口药组,4h后两组药物的抗血小板作用无显著性差异。

血小板的反应变异性在氯吡格雷抵抗中的研究进展

氯吡格雷抵抗是指血小板对氯吡格雷呈低反应或无反应,目前报道的影响氯吡格雷的因素很多,现就血小板在对氯吡格雷反应过程中的变异与氯吡格雷抵抗的关系,如二磷酸腺苷受体P2Y12的变异、细胞色素P450同工酶系统变异、血小板表面高α-2肾上腺素受体等因素做一综述。

氯吡格雷的体外相互作用研究

目的：考察临床常与氯吡格雷合用的CYP2C19及羧酸酯酶1（CES1）的底物药物对氯吡格雷体外代谢的影响，以期为临床上氯吡格雷的合理使用提供科学依据。方法选择CYP2C19底物（奥美拉唑）和CES1底物（依那普利、奥司他韦、辛伐他汀、罗格列酮、氟西汀），通过体外人肝微粒体代谢试验研究其与氯吡格雷代谢相互作用，采用LC-MS/MS法测定微粒体酶孵育体系中氯吡格雷非活性和活性代谢产物的浓度。结果奥美拉唑显著抑制氯吡格雷活性代谢产物的生成（P＜0.05），辛伐他汀对活性及非活性代谢产物的生成均有不同程度的抑制作用，其他CES1底物对氯吡格雷活性和非活性代谢产物的产生无影响（P＞0.05）。结论奥美拉唑、辛伐他汀对氯吡格雷有不同程度的代谢抑制作用，临床上氯吡格雷与上述药物合用时可能需要考虑其相互作用。

替格瑞洛对不稳定型心绞痛病人血清MCP-1和MMP-2水平及心功能的影响

目的探讨替格瑞洛对不稳定型心绞痛病人血清单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)和基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及心功能的影响。方法将92例不稳定型心绞痛病人按入院顺序分为替格瑞洛组和氯吡格雷组,每组46例。在常规治疗的基础上,替格瑞洛组口服替格瑞洛,氯吡格雷组口服氯吡格雷。于治疗前及治疗4周后测定两组血清MCP-1、MMP-2水平及心功能,并随访6个月,记录药物不良反应和不良心血管事件发生情况。结果治疗4周后两组血清MCP-1、MMP-2水平明显低于治疗前(P <0.01),且替格瑞洛组明显低于氯吡格雷组(P <0.05或P <0.01)。治疗4周后两组左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)较治疗前明显下降(P <0.01),且替格瑞洛组明显低于氯吡格雷组(P <0.05);治疗4周后两组左室射血分数(LVEF)、舒张早期充盈峰速度(E)与舒张晚期充盈峰速度(A)比值(E/A)较治疗前明显增加(P <0.05或P <0.01),且替格瑞洛组明显高于氯吡格雷组(P <0.05);替格瑞洛组不良心血管事件发生率明显低于氯吡格雷组(χ2=4.072,P=0.044)。结论替格瑞洛可通过抑制血清MCP-1、MMP-2水平发挥抗炎作用,稳定斑块,改善心功能。