(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的合成及表征

以硫代乙酸、甲基丙烯酸为原料,经过缩合、水解-酯化得到3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的消旋体,经化学拆分得到(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸。综合考察了缩合、水解-酯化、拆分过程中影响反应的因素,结果表明:硫代乙酸与甲基丙烯酸摩尔比为1.4︰1,反应时间为2 h、反应温度为93℃条件下,可以得到收率为95.6%的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸(缩合物A);控制釜温不超过20℃,将缩合物A加入11.8%的氢氧化钠水溶液中进行水解,水解完成后将下层钠盐投回釜内,然后在低温下滴加苯甲酰氯,反应进行2 h后将釜液调至酸性,产品逐渐析出,计算得水解-酯化总收率为96.7%;利用拆分剂D-(+)-N-苄基-α-苯乙胺对产品拆分,拆分收率为36.0%,综合以上三步总收率可达33.3%。其结构经核磁、质谱、红外分析确认且由X射线衍射分析结晶度非常高。

3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的合成

以硫代乙酸、甲基丙烯酸为原料,经过加成反应、甲基环己烷重结晶得到3-乙酰巯基-2-甲基丙酸,考察了加料顺序、反应温度、反应时间及升温速率对收率的影响,并且探索了工业化生产的条件。结果表明,在氮气保护的条件下,硫代乙酸与甲基丙烯酸摩尔比为1.4∶1、反应温度为90℃时,反应产物收率可以达到99.3%。产物经核磁、质谱和红外分析证实为3-乙酰巯基-2-甲基丙酸。工业化生产时添加等摩尔的甲苯作为溶剂,可有效防止反应温度急剧升高,保证产品收率。

N-[(1-芳基-3-苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类衍生物的合成、表征及抑菌活性

依据生物活性叠加原理,以邻羟苯基和苯基吡唑为分子核心,构建了6种未见报道的N-[(1-芳基-3-苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼衍生物.以芳胺为原料,经重氮化、还原、与苯乙酮缩合及Vilsmeier-Haack反应制得1-芳基-3-苯基-4-甲酰基吡唑,再与水杨酰肼反应制得目标化合物,其结构经IR,1HNMR和元素分析等验证.探讨了制备中间体(3a～3f)的反应机理,结果表明,1位芳环上取代基对关环反应有显著影响,供电基有利于关环反应的进行,吸电基则恰恰相反.抗菌活性测试表明,质量分数为0.01%的化合物对大肠杆菌和白色念珠菌的抑菌率高达100%,有极强的抑菌活性,对金黄色葡萄球菌的抑菌率达70%以上,有一定的抑菌活性,是一类极具潜力的抗真菌和抗革兰氏阴性菌的化合物.构效分析结果表明,1位芳基中引入Cl和Br等卤原子,能显著增强化合物的抑菌活性,而引入NO2和CH3基团,则会降低其抑菌活性.

3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物的合成及其抗炎活性

目的:研究3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物的合成及其抗炎活性。方法:以具有COX/5-LOX双重抑制作用并兼有细胞因子抑制活性的替尼达普为先导物,合成3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物。应用二甲苯致小鼠耳肿胀模型和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型评价其抗炎活性,并考察连续口服给药对大鼠胃肠道的影响。结果:合成了14个目标物(Ⅰ1-14),其结构经IR1、H NMR和MS和元素分析确证。小鼠耳肿胀模型显示Ⅰ5,8,9具有明显的抗炎活性;角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型显示Ⅰ8,9具有较强的抗炎活性;Ⅰ5,8,9的胃肠道不良反应,与CMC-Na无明显差别(P>0.05),其中Ⅰ5,8显著小于双氯芬酸钠(P<0.05)和替尼达普钠(P<0.05,P<0.01)。结论:3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物具有一定的抗炎活性,胃肠道不良反应较轻。

(2R)-2-{(2S,3S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基}丙酸的合成

从水杨酰胺和环己酮出发,经过亲核反应,丙酰氯取代反应,与4-AA缩合,最后水解合成(2R)-2-[(2S 3S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酸,并通过红外,核磁确证其化学结构。该反应条件温和不苛刻,操作简便,适于工业化生产。

(1R,2S,5R,8S,9R,10S)-8-甲基-4-氮杂-5-苯基-7-氧杂四环[8.2.1.0^(2,9).0(~4,8)]十三-11-烯-3-酮的合成和晶体结构

为确定内型降冰片烯酰亚胺与甲基格氏试剂反应所得加成产物的结构,合成了标题化合物(C18H19NO2)。其结构通过单晶X-射线衍射分析确定,该晶体属正交晶系,空间群为P212121,a = 6.293(1),b = 14.342(3),c = 16.357(3) 牛琕 = 1476.2(5) ?,Z = 4,Dc = 1.266 g/cm3, (MoKa) = 0.082mm-1,F(000) = 600。晶体结构用直接法解出,最终的偏离因子为R = 0.0535,wR = 0.988。由此晶体结构可确定加成产物为标题化合物,并由1H-NMR数据推测另一加成产物的结构。

麻黄素中间体[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)-(-)-二苯甲酰酒石酸的HPLC测定

建立了HPLC法测定合成麻黄素的中间体[(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮]2·(2R,3R)-(-)-二苯甲酰酒石酸中的(S)-(-)-α-甲胺基苯丙酮和(2R,3R)-(-)-二苯甲酰酒石酸。采用C18色谱柱,以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇(80∶20)为流动相,检测波长238nm。两者在0.05～0.20mg/ml和0.06～0.24mg/ml浓度范围内线性关系良好,回收率为99.8%和99.6%,RSD均为0.6%。

2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸甲酯的简便合成工艺

研究了雷米普利关键中间体2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸甲酯的合成工艺,以丝氨酸为起始原料,经羧酸的酯化反应,苯甲酰氯酰化反应,酯基消除反应,以及迈克尔加成反应合成目标产物2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸甲酯。重点考察了酰化反应和酯基消除反应的影响因素。结果表明,酰化反应的较优反应条件为:以乙酸乙酯作为溶剂,三乙胺作为碱;酯基消除反应的较优条件为:以甲醇为溶剂,碱DBU与2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯的投料摩尔比为1.5。该工艺总收率达到42%,收率较高、操作简便、环境友好,具有一定的产业化价值。

佛波酯磷脂酰-L-丝氨酸(PEPS)中间体的合成工艺改进

目的改进佛波酯磷脂酰-L-丝氨酸(PEPS)的中间体3-苄基-2-(8-叔丁基二苯基硅氧辛酰基)-1-三苯甲基-sn-甘油(9)和N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸二苯甲酯(11)的合成工艺。方法以D-甘露醇为原料,经丙叉基保护、氧化-还原、苄基保护、脱丙叉保护、选择性保护、酯化、羧基还原、硅烷基保护合成化合物9;以L-丝氨酸为原料,经氨基、羧基保护合成化合物11。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR谱确证,改进后的工艺,缩短了合成路线,简化了柱色谱分离、纯化步骤,具有原料易得,操作简便,成本低廉的优点。

2,5-二取代1,3,4-噻二唑的合成

以5-氨基-2-巯基-1,3,4-噻二唑为原料,经过氨基酰基化、氯气氧化制得5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰氯,该化合物与N-甲基哌嗪、苯胺反应,合成两个未见报道的目标产物:5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-(N-甲基哌嗪磺酰胺)和5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-(磺酰苯胺)。结果表明:原料酰基化的最佳条件为:物料的物质的量之比n(噻二唑)∶n(乙酸酐)=1∶1.25,反应温度为70℃,冰醋酸12 mL条件下,薄层色谱点板跟踪反应进程,目标产物収率为88%以上;目标化合物的最佳条件为:乙醇作溶剂,物料比1∶2,薄层色谱点板跟踪反应进程,室温条件下目标产物收率在88%以上,产品纯度均在97%以上。并利用IR1、H-NMR、LC-MS对目标产物进行表征。

[CHTA^+][Tf_2N^-]离子液体作为气相色谱新型固定相的性能研究

合成了一种手性离子液体[CHTA+][Tf2N-]((S)-(-)-(3-氯-2-羟丙基)三甲基铵双三氟甲烷磺酰亚胺),将其用作新型气相色谱固定相,考察了它的色谱性能。研究结果表明:该离子液体作为气相色谱固定相在容量因子为1.29时,其理论塔板数为2 057块/米;对醇类、酮类、芳香族化合物、位置异构体以及一些外消旋体具有良好的分离效果。

甲硝唑衍生物混配配合物^(99m)TcN(PNP5)(MN-cys-OS)的制备及生物性能研究

合成了一种新的含甲硝唑药效团的双功能配体:2-[3-(2-甲基-5-硝基咪唑基)丙酰胺基]-3-巯基丙酸(MN-cys-OS),并与[99mTcN]i2nt+中间体反应,制备得到一种99mTcN核标记的混配配合物:99mTcN(PNP5)(MN-cys-OS),其标记率大于95%.研究表明99mTcN(PNP5)(MN-cys-OS)为电中性、脂溶性配合物(P=3.17±0.06),具有较好的体外稳定性.正常昆明小鼠体内生物分布研究结果显示该配合物具有很快的肝、血清除性能,进一步的荷MA891肿瘤小鼠研究显示其具有一定的乏氧选择性,但肿瘤摄取较低.

高效液相色谱-串联质谱法同时测定盐酸拉贝洛尔中三种杂质

建立高效液相色谱-串联质谱法同时测定盐酸拉贝洛尔中2-羟基-5-[1-羟基-2-[(1-甲基-3-苯丙基)氨基]乙基]苯甲酸、2-羟基-5-[1-羟基-2-[(1-甲基-3-苯丙基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯和2-羟基-5-(2-(4-苯基丁-2-氨基)乙酰)苯甲酰胺的含量。采用Agilent Eclipse XDB-C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm)为分离柱,以0.1%(质量分数)的乙酸溶液为流动相A,乙腈-0.1%的乙酸溶液(体积比为1∶1)为流动相B,流量为1.5 mL/min,梯度洗脱,柱温为40℃,进样体积为10μL,离子源为大气压化学电离源,采用多反应监测模式。三种杂质的质量浓度分别在1.0160~203.20、1.0320~206.40、1.0370~207.40 ng/mL范围内与色谱峰面积线性相关,相关系数均大于0.999,3种化合物的检出限均为0.03 ng/mL,定量限均为0.10 ng/mL。样品平均回收率分别为95.3%、92.4%、91.9%,测定结果的相对标准偏差分别为1.44%、1.46%、1.11%(n=9)。该方法可用于同时测定盐酸拉贝洛尔中3种杂质,有效地监测盐酸拉贝洛尔的质量。

^(18)F-Fallypride前体化合物的合成

用2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5)为原料,经烯丙基化、Claisen重排、甲基化、硼氢化和水解反应得到2,3-二甲氧基-5-(3-羟丙基)苯甲酸,再与由(S)-(-)-2-氨甲酰基吡咯烷经烷基化、羰基还原得到的(S)-(-)-1-烯丙基-2-氨甲基吡咯烷进行酰胺化反应制得18F-fallypride的前体化合物(S)-(-)-N-(1-烯丙基吡咯烷-2-基甲基)-5-(3-羟丙基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺,总收率51.9%(以5计)。

围隔藻类水华演替过程中二甲基硫化物的含量动态

于2005年6月至7月,研究了海洋围隔不同藻类水华演替过程中二甲基硫化物的含量动态,并考察了相关环境参数对二甲基硫化物含量的影响。2个围隔实验组均出现未知藻水华-硅藻水华-甲藻水华的演替过程,这3次不同藻类水华分别对应了二甲基硫化物含量的3次高峰,表明藻类水华对二甲基硫化物含量有重要贡献。不同藻类水华的贡献有较大差异,甲藻水华的贡献最大,硅藻次之,未知藻类水华的贡献最小。实验结果还表明PO34-、NO2-和NH4+主要通过影响藻类生长状态,进而影响DMSP和DMSO的含量;NO2-和NH4+亦可能通过调节DMSP和DMSO在藻细胞内的生理功能,影响DMSP和DMSO的含量;PO43-、NO2-和NH4+与DMS含量无显著相关。

苯并噻吩并[3′,2′:2,3]吡啶并[4,5-d]噻唑并[3,2-a]嘧啶酮类衍生物的有效合成

报道了氨基磺酸作用下,通过Pictet-Spengler反应合成苯并噻吩并[3′,2′:2,3]吡啶并[4,5-d]噻唑并[3,2-a]嘧啶酮衍生物的有效合成方法.其中,该反应关键中间体7-(3-氨基苯并噻吩-2-基)噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮,经由7-氯甲基噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮与2-巯基苯甲腈的烷基化及Thorpe-Ziegler环化制得.该合成过程原料易得,反应条件温和,收率高,为新型稠杂环嘧啶类化合物的合成提供了简便的新途径.

一种新的手性氨基醇配体的合成

利用生产氯霉素的副产物(+)-(1S,2S)-1-(对硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇经过四步反应合成了一种新的手性氨基醇催化剂———(1S,2S)-1-对硝基苯基-2-[(N-甲基-3’,4’-甲叉二氧基苯甲胺基)]-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-丙醇.四步的总产率为43%.其结构经IR1、HNMR1、3CNMR确证.

高效液相色谱法同时测定盐酸拉贝洛尔片中的3种杂质

建立高效液相色谱(HPLC)法同时测定盐酸拉贝洛尔片中2-羟基-5-[1-羟基-2-[(1-甲基-3-苯丙基)氨基]乙基]苯甲酸、2-羟基-5-[1-羟基-2-[(1-甲基-3-苯丙基)氨基]乙基]苯甲酸甲酯和2-羟基-5-(2-(4-苯基丁-2-氨基)乙酰)苯甲酰胺的含量。采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的Agilent Eclipse XDB-C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm)分离,以体积分数为0.1%的磷酸溶液为流动相A,乙腈–体积分数为0.1%的磷酸溶液(体积比为50∶50)为流动相B,流量为1.5 mL/min,梯度洗脱,检测波长为230 nm,柱温为40℃,进样体积为20μL。盐酸拉贝洛尔与3种杂质及强降解物之间均分离良好,3种杂质的质量浓度与其色谱峰面积具有良好的线性关系,相关系数均为0.9999,检出限为0.151~0.154 ng/mL。3种杂质测定值的相对标准偏差均小于2%(n=6),平均加标回收率为98.0%~98.9%。该方法简便、快速,可用于同时测定盐酸拉贝洛尔片中3种杂质,以便更好地控制盐酸拉贝洛尔片的质量。

取代甲铜络合物的合成研究

以2-氨基-4-磺基苯甲酸为原料,经过重氮化、还原,与苯甲醛缩合,生成中间体2-苯亚甲基肼基-4-磺基苯甲酸,再与3-乙酰氨基-5-氨基-4-羟基苯磺酸的重氮盐反应,生成N-(2-羧基-5-磺基苯基)-N'-(5-磺基-2-羟基-3-氨基苯基)-C-苯基甲化合物,经铜离子络合,水解,生成四啮甲1∶1铜络合物.产品经液相色谱分析,纯度98%以上,λmax=603nm,总收率约75%.中间体2-苯亚甲基肼基-4-磺基苯甲酸收率85%以上,结构经1HNMR和MS表征确认.该工艺操作简单,收率较高,已经实现工业化生产.

Doripenem关键中间体的合成工艺研究

目的合成doripenem关键中间体(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰)氨甲基-4-巯基吡咯烷,为进一步研究开发奠定基础。方法以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料,经氨基保护、制成混酐、甲磺酰化、硼氢化钠还原、构型反转、M itsunobu反应、脱乙酰基得到目标化合物。结果目标化合物经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证其化学结构,总收率达到43.4%。结论本文探索了简便的doripenem侧链的合成工艺,为该工艺用于中试放大提供了依据。