新型5-氨基-2-(苄基硫代)噻唑-4-甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性

为了寻找具有更好抗肿瘤活性的化合物,设计合成了一系列5-氨基-2-(苄基硫代)噻唑-4-甲酰胺衍生物。以2-氨基-2-氰基-乙酰胺为起始原料,合成了16个化合物DDO-5401~DDO-5416;目标化合物结构经IR、1H NMR和ESI-MS确证;采用MTT法对目标化合物进行5株肿瘤细胞(HCT116、Hep G2、A549、MDA-MB-231、MCF-7)体外抗肿瘤活性测定。合成的化合物对肿瘤细胞尤其是A549细胞表现出了良好的抑制活性;构效关系研究表明,苯环上连有给电子基团的化合物抑制活性要好于连有吸电子基团的化合物。化合物DDO-5413的抑制活性最强,对乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7抑制活性好于阳性对照药达沙替尼,值得进一步研究。

(S)-α,α-二烃基-5-氧代-1-甲基-2-吡咯烷甲醇的合成

以 L-谷氨酸为手性原料 ,经过环化、酯化、N-甲基化和格氏加成反应合成了 1 1个 ( S) -α,α-二烃基 -5 -氧代 -1 -甲基 -2 -吡咯烷甲醇 。

2′-脱氧腺苷-5′-N-[(2S)-2-(3-苯甲酰苯基)-1-氧代丙基]甘氨酸酯的合成

以N-[(2S)-2-(3-苯甲酰苯基)-1-氧代丙基]甘氨酸和2′-脱氧腺苷为原料合成了标题化合物。产物结构经IR、1HNMR、13CNMR和MS确证。实验结果表明,2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)在该反应中是一种较好的缩合试剂。此外发现,N-[(2S)-2-(3-苯甲酰苯基)-1-氧代丙基]甘氨酸乙酯在皂化反应中会消旋。

螺[1-溴-4-(1R,2S,5R)-l-孟氧基-5-氧杂-6-氧代双环[3.1.0]己烷-2,2'-(3'-α-膦酸二乙酯基-(S)-苯甲氧基-4'-l-(1R,2S,5R)-孟氧基丁内酯)]的晶体结构

报道了标题化合物合成和晶体结构。X-射线结构分析表明,该化合物的分子式为C39H58BrO10P,Mr = 797.74,晶体属于单斜晶系,空间群为P21,晶胞参数a = 12.858(3), b = 25.130(5), c = 14.125(3) ? = 105.15(3), V = 4405(2) ?, Z = 4, Dc = 1.203 g/cm3, ?= 1.019 mm-1, F(000) = 1688,R = 0.0726, wR = 0.1201,共收集到9691个独立衍射点,其中可观测点5638个(I≥2s(I))。每个分子中有6个环,13个手性中心,2个五员环呈信封式构象,并分别与三员环组合成[2.4]螺环和[3.1.0]桥环化合物,4个新生成的手性中心的绝对构型为C(6)(S), C(7)(S), C(3)(R), C(2)(R),新引入的磷酸酯官能团C(9)为S构型。

依替米贝中间体(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成

以氟苯、戊二酸酐等为原料,经历付克反应得到5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸,再与S-辅基等缩合得到目标化合物(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮。目标产物收率78.2%,高于现有报道69.1%。

(S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸的合成改进

以L-谷氨酸为原料经重氮化、内酯化合成(S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸。采用超声波处理代替室温长时间搅拌以加快酯化反应,选择频率为30kHz,超声时间8小时,产率为75%。产物通过红外光谱、元素分析、旋光度测试等进行表征。

(S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸的合成改进

以L-谷氨酸为原料经重氮化、内酯化合成(S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸。采用超声波处理代替室温长时间搅拌以加快酯化反应,选择频率为30kHz,超声时间8小时,产率为75%。产物通过红外光谱、元素分析、旋光度测试等进行表征。

(S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸的合成改进

以L-谷氨酸为原料经重氮化、内酯化合成(S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸。采用超声波处理代替室温长时间搅拌以加快酯化反应,选择频率为30kHz,超声时间8小时,产率为75%。产物通过红外光谱、元素分析、旋光度测试等进行表征。

(S)-6-苄氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯合成新方法

研究了一条新的路线用于(S)-6-苄氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯的合成.以廉价、易得的R-环氧氯丙烷为起始原料,经过几步比较温和的反应得到目标化合物.在此基础上,通过对催化剂三氟化硼乙醚用量的考察以及两条反应路线优缺点的比较,找到了一条适合大规模制备的工艺路线.该路线具有收率高、原料易得、反应条件温和、产物容易分离、提纯等特点.

HPLC-MS/MS法检测利伐沙班中痕量基因毒性杂质

目的:建立HPLC-MS/MS法检测利伐沙班中基因毒性杂质(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟丙基)噻吩-2-酰胺和4-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯的方法,系统考察影响杂质分离和质谱响应的因素。方法:采用ZORBAX SB-C_(18)(150 mm×2.1 mm, 3.5μm)色谱柱,以10 mmol·L^(-1)甲酸铵溶液-甲醇为流动相,梯度洗脱,流速0.4 mL·min^(-1);电喷雾正离子化MRM检测。结果:(S)-5-氯-N-(3-氯-2-羟丙基)噻吩-2-酰胺和4-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯质量浓度分别在0.008~3.4 ng·mL^(-1)和0.2~3.4 ng·mL^(-1)范围内线性关系良好,平均回收率(n=9)分别为97.9%和98.9%,RSD分别为0.94%和0.68%;定量限分别为0.008 ng·mL^(-1)和0.2 ng·mL^(-1);15批利伐沙班样品中基因毒性杂质残留量检测结果均远低于限度值。结论:该方法灵敏度高,专属性强,可有效检测和控制利伐沙班中痕量基因毒性杂质的含量。

四氢吡咯手性衍生物的合成

以L -谷氨酸钠为起始原料 ,经L -谷氨酸二乙酯 ,合成了三种 (S) - 5-氧代 - 2-四氢吡咯甲酰胺及其N -取代物 ,再分别用四氢铝锂还原 ,获得了三种 (S) - 2 -氨甲基四氢吡咯及其N -取代物 .测定了它们的比旋光度 .

西司他丁合成新工艺

以异戊烯酸为原料,经酯化、环丙烷化、水解、手性拆分、氨解得到(S)-(+)-2,2二甲基环丙烷甲酰胺(2)。1-溴-5-氯-戊烷制成格氏试剂后与草酸二乙酯加成,酯水解得到7-氯-2-氧代庚酸(3)。(2)与(3)加成、脱水生成(+)-(Z)-7-氯-2-(2,2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸(4),(4)与L-半胱氨酸盐酸盐反应生成目的产物西司他丁(1)。(S)-(+)-2,2二甲基环丙烷甲酰胺收率为7.3%;7-氯-2-氧代庚酸收率为46.2%;西司他丁收率为18.3%。所开发的西司他丁的合成路线工艺简单、反应条件温和、易于工业化。

地尔硫手性中间体的不对称二羟化合成法

以1,4-双(9-O-奎宁基)-2,3-二氮杂萘为手性配体,经锇催化的不对称二羟化反应将反式-对甲氧基肉桂酸乙酯转化为(2R,3S)-2,3-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(2),收率87%,ee值大于99%;2与氯化亚砜反应得到地尔硫的手性中间体(4S,5R)-4-(4-甲氧基苯基)-5-乙氧羰基-1,3-二氧杂-2-氧代硫杂环戊烷,收率85%。

MNK抑制剂eFT508的合成工艺研究

目的改进优化eFT508的合成路线,提高反应收率和产品纯度。方法以市售廉价易得的2,5-二溴-3-甲基吡啶为起始原料,经氰基取代、水解、氧化、贝克曼重排得到吡啶酮类化合物,再经过酯基水解、成酰胺得到中间体5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺,中间体经环化、Buchwald-Hartwig偶联、脱去保护基即可得到目标化合物。结果与结论目标化合物的总收率为14.2%(以2,5-二溴-3-甲基吡啶计),优于原研路线(收率3.7%),目标化合物纯度达99.5%,其结构经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS谱确证,新合成工艺条件温和、毒性小,为未来工业化生产奠定了基础。

硬棘软珊瑚醋酸乙酯部位的化学成分研究

目的研究硬棘软珊瑚醋酸乙酯部位的化学成分。方法采用正、反相硅胶柱色谱以及半制备高效液相色谱进行分离,并根据理化性质和波谱数据鉴定化合物的结构。结果分离得到11个化合物,其中3个环丁烯内酯类化合物,分别鉴定为(S)-13-(2-羟基-3,4-二甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基)十三烷酸(1)、(S)-11-(2-羟基-3,4-二甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-基)十一烷酸(2)、羟基二氢博伏内酯(3);1个嘌呤类化合物,鉴定为1,3-二甲基黄嘌呤(4);7个甾体类化合物,分别鉴定为孕甾-20-烯-3-酮(5)、孕甾-1,4,20-三烯-3-酮(6)、3β-羟基-孕甾-20-烯(7)、3β-羟基-孕甾-5,20-二烯(8)、20-羟基-孕甾-1,4-二烯-3-酮(9)、20-羟基-孕甾-1-烯-3-酮(10)、17β-羟基-雄甾-1-烯-3-酮(11)。结论环丁烯内酯类化合物是首次从该属软珊瑚中分离得到,其中化合物1和2为新化合物,而硬棘软珊瑚醋酸乙酯部位的化学成分主要为甾体类化合物。