(Z)-2-氨基-α-{[(2)-(叔丁氧基)-氧代乙氧基]亚氨基}-4-噻唑乙酸的合成

以(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羟亚胺乙酸烯丙酯(AAT)和溴乙酸叔丁酯为原料,经过缩合和水解合成了(Z)-2-氨基-α-{[(2)-(叔丁氧基)-氧代乙氧基]亚氨基}-4-噻唑乙酸。缩合反应的较佳条件为:n(AAT):n(溴乙酸叔丁酯):n(碳酸钾)-1.00:1.14:1.32,反应温度35~40℃,反应时间6h;水解的较佳条件为:n(缩合产物):n(异辛酸钠):n(钯催化剂):n(助催化剂)=1.000:1.648:0.014:0.091,反应温度15~20℃,反应时间6h。在以上条件下,两步反应的总产率约77%,产品中标题产物的质量分数97.3%。

2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[(Z)-(叔丁氧基羰基)-甲氧基]亚氨基]乙酸2-苯并噻唑硫酯的合成

由（Z）-2-氨基-a-[[（2）-（叔丁氧基）-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸（简称ADTAC）和2，2＇-二硫联二苯并噻唑（DM）合成了2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[[（Z）-（叔丁氧基羰基）-甲氧基]亚氨基]乙酸2-苯并噻唑硫酯，其合成的较佳条件是：n（ADTAC）：n（DM）：n（N-甲基吗啉）：n（亚磷酸三乙酯）=1．0：2．0：1．4：2．4，反应温度0～15℃，亚磷酸三乙酯滴加时间为2～4h，保温时间约为1h。在此条件下，产品产率约70％，产品中标题产物的质量分数约100％（相对于标样），熔点140～142℃。

反相高效液相色谱法测定α-(2-氨基噻唑-4-基)-α-[(叔-丁氧基羰基)异丙氧亚胺基]-乙酸

提出了制备头孢类抗生素的中间体α-（2-氨基噻唑-4-基）-α-[（叔-丁氧基羰基）异丙氧亚胺基]-乙酸（ATIA）的反相高效液相色谱测定方法，采用Spherigel^TM C18色谱柱（250mm×4．6mm，5μm），以0．05g·L^-1四丁基溴化铵的甲醇-水（6＋4）溶液为流动相，流速为1mL·min^-1，柱温30℃，检测波长260nm，以外标法定量。在0．001～1．0mg范围内，ATIA的质量与峰面积呈线性关系，回归方程为A=31475．6m＋1786.7，相关系数为0．9997，以质量为0.06mg ATIA按方法测定6次，算得其相对标准偏差为3．7％，检出限（3S）为0．6μg，回收率的试验结果在98．8％～104．0％之间。

5-苄基-4-叔丁基-2-苄亚氨基噻唑的合成及其对环氧合酶-2的抑制活性

5-苄基-4-叔丁基-2-氨基噻唑与芳香醛缩合制备了1 1种5-苄基-4-叔丁基-2-苄亚氨基噻唑.结构经1H NMR和元素分析确证,并用单晶X-射线衍射测定了化合物Ⅰc的晶体结构.化合物Ⅰc晶体属单斜晶系,空间群为P21/n,晶胞参数为:a=1.43753(11)nm,b=0.98665(8)nm,c=1.46565(12)nm,β=114.2560(10)°;Z=4,V=1.8953(3)nm3,Dc=1.349 g/cm3,F(000)=808,R1=0.0507,wR2=0.1163,S=1.03.体外筛选结果表明,化合物Ⅰb,Ⅰk在10μmol/L浓度下对COX-2的抑制率超过50%.

2-氨基-4-甲基-5-甲酰乙氧基噻唑氢溴酸盐的合成

乙酰乙酸乙酯和液溴的四氯化碳溶液回流,溴代反应2 h后,减压蒸馏得到溴代乙酰乙酸乙酯,产率80.1%.将硫脲溶于乙醇中,加入溴代乙酰乙酸乙酯进行环合反应12 h,通过减压蒸馏、重结晶进行分离提纯得到2_氨基_4_甲基_5_甲酰乙氧基噻唑氢溴酸盐.用元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、质谱等方法对合成产物进行了表征,证明所得到的产物具有预期的结构.

2-(2-氨基噻唑-4-基)-(z)-2-甲氧亚胺基乙酸乙酯合成方法的改进

2-(2-氨基噻唑-4-基)-(z)-2-甲氧亚胺基乙酸乙酯是制备头孢噻肟等三代头孢菌素的重要中间原料。它是以乙酰乙酸乙酯为起始原料,经肟化、甲基化、溴化、环合四步反应合成。产物顺式异构体的总收率达60%,熔点162.5～164℃,质量经检查符合标准。

(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的合成

以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料,首先与丙醛缩合后,由溴化钠进行氯原子交换制得溴化物,再与硫脲成环,碳酸二叔丁酯保护氨基,最后乙酯水解制得(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸目标产物,收率达到76%,纯度达到98%。该方法简单易行,收率高,纯度好,是一条适合工业化生产的新合成方法。

(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸的合成

以去甲氨噻肟酸乙酯为起始原料,经醚化、精制、水解反应制得标题化合物。标题化合物经核磁共振氢谱确证化学结构,总收率61.6%,纯度98.61%。该制备过程原料易得,操作简单,收率稳定,具有工业化的价值。

三氮唑螺氧化吲哚衍生物的合成及表征

以1-苄基-2-氧代吲哚-3-亚氨基甲酸叔丁脂和4-取代(Z)-N-苯基苯甲酰氯为底物通过1,3-偶极环加成反应合成了9种目标产物。通过比较目标产物的产率,对反应溶剂、碱及其用量、温度等因素进行了优化,确定了最佳反应条件,即在25℃下以二氯甲烷为溶剂、三乙胺为碱,且n(Et3N)∶n(1-苄基-2-氧代吲哚-3-亚氨基甲酸叔丁脂)=2.0∶1.0时,目标化合物最高产率可达94.4%。将具有生物活性的三氮唑骨架引入到螺环氧化吲哚骨架中,为更好地发现具有生物活性的该类新化合物提供借鉴。

头孢地尼的合成工艺研究

目的优化头孢地尼合成工艺。方法以7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸与(Z)-2-氨基噻唑-4-基-2-三苯甲氧亚胺基乙酸-2-苯并噻唑硫酸酯进行缩合,酸化得到目标化合物。结果目标化合物经红外光谱和核磁共振氢谱确证化学结构,产率达到80.7%。结论本文为头孢地尼的工业化生产提供了一条较为合理的工艺路线。

头孢托罗活性硫酯的合成工艺研究

优化了头孢托罗活性硫酯-(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(2)的合成工艺。以3-氨基-5-乙酰胺基异噁唑(3)为原料,与特戊酰基异硫氰酸酯经重排反应,制得N-乙酰基-2-(5-特戊酰胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺(5),收率为72%;采用亚硝酸异丙酯对中间体5进行肟化、然后与三苯基氯甲烷进行醚化制得(Z)-N-乙酰基-2-(5-特戊酰胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰胺(7a),收率为78%;7a经碱性水解,制得(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸(8),收率为65%;,在乙腈与甲苯的混合溶剂中,8与亚磷酸三乙酯、二苯并噻唑二硫醚混合反应,制得活性硫酯2,路线的总收率达24%。该合成工艺具有反应条件温和,操作简便,易于分离等优点,因而有较好的工业化应用前景。

头孢地尼的合成工艺研究

提供了一条较为合理的头孢地尼工业化生产工艺路线。由7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(7-AV-CA)与(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑)硫酸酯进行缩合,酸化得到目标化合物头孢地尼,产率达到88.0%。

氨噻肟酸乙酯的合成

本文对采用乙酰乙酸乙酯法制备氨噻肟酸乙酯路线中的卤代反应进行优化,以1,3-二氯-5,5-二甲基海因和1,3-二溴-5,5-二甲基海因作卤代试剂,对甲苯磺酸作催化剂的条件下,制备得到相应的4-氯/溴-2-甲氧亚胺基乙酰乙酸乙酯卤代产物。该卤代产物进一步与硫脲进行环合反应得到目标产物(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯(即氨噻肟酸乙酯)。该合成路线具有成本低、绿色环保和易于工业化的优点。