喹啉酮类BRD4抑制剂的3D-QSAR研究

使用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数法(CoMSIA)对33个已报道的喹啉酮类BRD4抑制剂进行3D-QSAR模型建立,研究了其化学结构和生物活性间的关系,并用计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)设计出7个喹啉酮类抑制剂。结果表明,建立的CoMFA(q^(2)=0.926,r^(2)=0.997,r^(2)_(pred)=0.744)和CoMSIA(q^(2)=0.939,r^(2)=0.991,r^(2)_(pred)=0.786)模型具有较好的预测能力,基于这些模型设计的7个新喹啉酮类BRD4抑制剂具有高活性,并对其进行ADMET性质评价和类药性分析。以上研究结果有助于改造和开发更加有效的喹啉酮类BRD4抑制剂。

雌激素的3D-QSAR模型构建及其在饲料与鸡肉中含量的测定以及对人体的影响

雌激素对人体有显著的内分泌干扰效应.本文以雌激素受体相对亲和力(relative binding affinity,RBA)作为生物活性,对雌激素进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)计算,得到具有较好预测能力的CoMFA(交叉验证相关系数q^(2)=0.721,非交叉验证相关系数r^(2)=0.925)和CoMSIA(q^(2)=0.824,r^(2)=0.961)模型.并对国内各地区鸡肉进行了雌激素含量检测与雌激素效应评估.植物雌激素在鸡饲料和鸡肉中检出率为69%和84%;天然雌激素在鸡饲料和鸡肉中检出率为53%和50%.检测及评估结果显示绝大部分鸡肉可以安全食用,但鸡肉中含有的己烯雌酚、17α-乙炔雌二醇以及香芹酚所具有的雌激素效应值得引起重视.

新型苯并呋喃衍生物作为LSD1抑制剂的QSAR研究

组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶1 (LSD1)是一种黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖性胺氧化酶,可特异性识别H3K4和H3K9底物,并去除其单甲基或二甲基修饰。它介导许多细胞内信号通路,与肿瘤的发生和发展密切相关。因此,开发高效、特异的LSD1抑制剂不仅有利于研究LSD1的生物学功能,而且对抗肿瘤药物的开发具有重要的科学意义。建立定量构效关系(QSAR)模型可以预测分子的物理和化学性质。在本研究中,利用基因表达编程(GEP)建立了一个具有描述符的非线性定量构效关系(QSAR)模型,并预测了一系列新型苯并呋喃化疗药物的活性。这些描述符是在CODESSA软件中计算的,并基于启发式算法从描述符池中选择。选择4个描述符来建立多元线性回归模型。获得了训练集和测试集的最佳非线性QSAR模型,相关系数分别为0.92和0.80,平均误差分别为0.07和0.60。显然,基于GEP的QSAR模型具有更好的抑制剂疗效预测稳定性。这些发现对LSD1抑制剂作为高选择性的一流临床候选药物的设计提供了新的价值。

结核分枝杆菌1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶抑制剂的3D-QSAR研究及优化设计

结核分枝杆菌是导致结核病的病原体,1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶是结核分枝杆菌代谢的关键限速酶,因此被作为一个有潜力的抗菌靶点。收集了35个对结核分枝杆菌1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(mtDXR)有体外抑制活性的膦胺霉素衍生物,运用比较分子场分析方法和比较分子相似性指数分析方法对它们进行三维定量构效关系研究,建立了相应模型。结果表明:CoMFA模型的最佳主成分值n=7,交互检验系数q^(2)=0.601,相关系数r^(2)=0.979;CoMSIA模型的最佳主成分值n=8,交互检验系数q^(2)=0.609,相关系数r^(2)=0.983。数据显示所建模型拥有较为可靠的预测能力。同时,利用分子对接进一步考察膦胺霉素类小分子抑制剂和靶点活性部位氨基酸残基的非键作用,结合3D-QSAR等势图,明确了该类化合物分子结构上可供加工和优化的区域,进而设计出14个全新的膦胺霉素衍生物,并对它们进行活性预测,得到了拥有更高预测活性的新化合物27m,为mtDXR抑制剂的进一步开发提供了理论依据和重要参考。

部分酯类化合物对四膜虫毒性的全息QSAR分析

全息定量结构活性相关分析(HolographicQSAR或HQSAR)能快速而简便的产生高统计质量和预测能力的QSAR模型。采用HQSAR分析了30个酯类化合物对四膜虫的毒性与分子结构之间的关系,及分子碎片大小和全息长度对QSAR模型的影响,得到的最佳QSAR模型的R2为0.981,Q2为0.912。此外还应用色码讨论了离群值产生的可能原因。

基于极限梯度提升算法和特征筛选方法的羊角月牙藻(Selenastrum capricornutum)急性毒性定量构效关系(QSAR)模型的建立与应用

藻类是水生食物网中主要的初级生产者,对水生生态系统的可持续性起着重要作用。随着社会发展、工业进步和人类活动,大量化学品被释放到水生环境中,对藻类产生了极大的威胁。若藻类受到危害势必会影响其他水生生物,因此有必要开展藻类的毒性评估。藻类的毒性评估需要大量的毒性数据,通过实验的方法获得水生毒性数据成本较高且比较耗时,定量构效关系(QSAR)是解决这类问题的一种良好的替代方法。本研究基于Web of Science与中国知网数据库文献中的53条急性毒性数据,利用极限梯度提升(XGB)算法和特征筛选方法建立了羊角月牙藻(Selenastrum capricornutum)急性毒性的QSAR模型。最优模型的训练集决定系数(R^(2)_(TR))达到了0.97,验证集决定系数(Q^(2)_(EXT))达到了0.78,留一法交叉验证系数(Q^(2)_(LOO))也达到了0.51,表明建立的QSAR模型具有较好的拟合优度、稳健性和预测能力。机理解释结果表明,化合物的拓扑电荷数、总原子序数和电负性是影响羊角月牙藻急性毒性的关键因素。在此基础上,采用建立的QSAR模型和EPI Suite分别预测了16种典型多环芳烃(PAHs)对藻类的急性毒性,并对其进行了毒性分级。研究结果为藻类的急性毒性数据的获取提供了一个高效预测工具,有利于加快化学品的水环境风险评估工作。

应用logk_(ow)计算二噁英毒性logTEF及QSAR研究

目的研究二口恶英毒性logTEP及QSAR。方法应用分子疏水常数logkow和分子前沿轨道能EHOMO逐步回归,建立简单的量化毒性方程。结果量化毒性方程为:logTEF=-1.207 3 logkow-0.071 6EHOMO。应用该模型计算了40种典型二口恶英毒性logTEF,同已报道的实验值吻合,结论该数学模型对二口恶英类化合物具有良好的预测能力。

基于QSAR模型预测有机化合物的生物富集因子

生物富集因子(BCF)是REACH法规要求的生物积累危害评价指标的关键参数,用实验的方法测定BCF值人力物力花费较大,而用计算的方法预测BCF值可以有效地替代昂贵的实验过程。该研究使用E-Dragon计算了数据集中每个分子的1666种描述符,并用筛选后的描述符与lgBCF建立了QSAR模型:采用随机森林与支持向量机建立的分类预报模型,随机森林分类模型的准确率为0.89、敏感度为0.89;用基于准确率递减和基尼系数方法的随机森林分类模型筛选出对lgBCF值有重要影响的30个描述符,这些描述符包括ALOGPS_lg P、MATS6v、TPSA.NO.、GATS7v等;ALOGPS_lg P和ALOGPS_lg S是用支持向量机分类模型筛选出的对lgBCF值有重要影响的描述符。

保健食品中添加地平类降压药急性毒性的3D-QSAR模型建立

该研究旨在通过建立三维定量构效关系(3-dimensional-quantitative structure-activity relationship,3D-QSAR)模型,探究1,4-二氢吡啶(1,4-dihydropyridines,1,4-DHPs)结构与急性毒性之间的构效关系以及引起急性毒性变化的可能机制。将11种1,4-DHPs三维结构和半数致死量(lethal dose,50%,LD_(50))值进行相应处理后,分别采用比较分子力场分析(comparative molecular field analysis,CoMFA)和比较分子相似性指数分析(comparative molecular similarity index analysis,CoMSIA)构建3D-QSAR模型;随后进行3D-QSAR模型内外部验证和应用域确定。结果显示:(1)CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数(q^(2))分别为0.509和0.521,非交叉验证系数(R^(2))分别为0.988和0.989,对急性毒性的预测与试验相符合;(2)1,4-DHPs急性毒性变化主要受立体场、静电场、疏水场和氢键受体场影响,表现为在1,4-DHPs的吡啶3号位取代基上施加4种分子场,在吡啶5号位取代基上施加立体场和氢键受体场,在苯环取代基上施加立体场、静电场和疏水场均可影响1,4-DHPs的急性毒性变化。因此,该研究建立出具有较高预测能力的1,4-DHPs急性毒性3D-QSAR模型,不仅能为预测1,4-DHPs急性毒性提供技术支持,也可为新型1,4-DHPs类钙通道阻滞剂的设计提供思路。

1,4-二氢吡啶衍生物的QSAR模型构建及制备

采用Hyperchem 8.0软件,通过分子动力学MM+和半经验AM1算法,优化并计算得到30种1,4-二氢吡啶衍生物的17种量子化学参数。运用Statistica 8.0软件中的主成分分析法,结合线性回归分析法,筛选出3个最佳参数与1,4-二氢吡啶衍生物的抗结核活性关联,构建定量构效关系(QSAR)模型。所建多元线性回归方程的相关系数R2为0.75,留一法交叉检验系数q2为0.72,活性实验值与预测值相关性较好。采用该模型设计并制备得到1种具有良好水溶性和潜在抗结核活性的N3,N5-二(对磺酸钾基)苯基-2,6-二甲基-3,5-二甲酰氨基-1,4-二氢吡啶(TM),用1H NMR、IR、MS和元素分析表征结构,并考察了紫外和荧光性能。良好的稳定性和预测能力使该QSAR模型有望用于结核病候选药物的筛选。

2D-QSAR和HQSAR研究6-O-芳基酮内酯衍生物的定量构效关系

酮内酯作为第3代大环内酯类抗生素,不仅对耐药菌有良好的活性,而且克服了诱导耐药性,成为了大环内酯类药物的研究热点。针对6-O-芳基酮内酯衍生物,本文运用二维定量构效关系(2D-QSAR)和分子全息定量构效关系(HQSAR)两种方法,以49个化合物作为训练集构建构效关系模型。所建2D-QSAR和HQSAR模型的相关系数r2分别为0.849和0.975,交叉验证系数q2分别为0.803和0.926。通过测试集验证表明所建模型均具有较好的预测能力(r2分别为0.782和0.878)。研究结果可为大环内酯类抗生素药物进一步的优化设计提供理论指导。

苯砜基羧酸酯类急性毒性的QSAR研究

采用密度泛函理论方法,在B3LYP/6-31G(d)理论水平下,计算了56种苯砜基羧酸酯类化合物的量子化学参数.计算结果表明,酯基连接的烷烃链亲水性越小,毒性越大;苯环连接的取代基亲水性越大,毒性越大;分子的体积越大,毒性越小;分子产生氢键的能力越大,毒性越小;分子最高占据轨道能量越高,毒性越大.

表面活性剂的QSAR/QSPR研究进展

本文综述了表面活性剂定量结构 -活性 /性质相关 ( QSAR/ QSPR)研究的最新进展 ,以及相关结构描述符在表面活性剂 QSAR/ QSPR研究中的应用。重点介绍了表面活性剂的 cmc和表面张力 γ与分子结构的定量关系、离子型表面活性剂电荷分布的定量计算及其对胶体结构与性质的影响。对表面活性剂分子结构与活性 /性质的定量相关研究的发展趋势进行了展望。

QSAR模型内部和外部验证方法综述

验证定量-结构活性相关(QSAR)模型,是保证模型对未知样本的生物活性具有可靠预测能力的重要前提.然而,目前部分QSAR论文没有对模型进行有效验证.因此,本文详细综述QSAR模型的内部验证方法和外部验证方法.内部验证方法包括留一法(leave-one-out,LOO)交叉验证,留多法(leave-many-out,LMO)或留N法(leave-N-out,LNO)交叉验证,y随机化验证和自举法.评价模型外部预测能力的统计量包括Q2F1、Q2F2、Q2F3、一致性相关系数(concordance correlation coefficient,CCC)、r珋2m和Golbraikh-Tropsha方法.此外,从文献中总结出可接受QSAR模型对应的统计量参考数值,从而为QSAR建模者提供指导与帮助.

腈醛混合化合物对发光菌联合毒性的QSAR研究

测定了羟基乙腈与系列醛类化合物和对苯二甲醛与系列腈类化合物对发光菌(Photobacteriumphos phoreum)的联合毒性,探讨了腈醛混合化合物对发光菌的联合毒性机制,并尝试提出了腈醛混合化合物对发光菌联合毒性的QSAR模型.结果表明,不同的腈醛混合化合物对发光菌的联合毒性不同,联合毒性的大小与腈类化合物和醛类化合物之间化学相互作用的程度紧密相关,采用QSAR模型TU=0.842-0.831σp(n=8,r2=0.803,SE=0.222,F=24.415,P=0.003)和TU=-0.348-8.450C(n=8,r2=0.874,SE=0.219,F=41.730,P=0.001)分别定量描述羟基乙腈与系列醛类化合物和对苯二甲醛与系列腈类化合物对发光菌的联合毒性.模型具有较高的稳定性和预测能力.

一个新的拓扑指数用于有机化合物的QSPR/QSAR研究

在分子图的邻接矩阵和距离矩阵的基础上提出了一个新的拓扑指数Xu,该拓扑指数易于计算,对C_2～C(16)饱和烷烃有较高的结构区分能力,通过适当的处理可方便地推广到含多重键杂原子体系.该指数与饱和烷烃的正常沸点等理化性质,不饱和链烃类化合物的热容以及某些脂肪醇的毒性和疏水性参数均具有较好的性质相关性.绝大多数理化性质与Xu指数均能建立简单线性模型,且相关系数均大于0.99,表明该指数有望在QSPR/QSAR研究中作为一个新的参数而获得推广应用.

QSAR技术对高关注化学物质生态环境毒理风险预测

将国外先进的QSAR技术应用于高关注化学物质(SVHC)的生态环境毒理风险预测中,以促进QSAR技术在生态环境毒理学领域的发展和应用.采用国外先进的经科学验证的ECOSAR预测模型,对欧洲化学品管理署(ECHA)于2008年10月28日正式公布的15种SVHC的生态环境毒理风险进行了预测.结果显示,对于蒽,4,4′-二氨基二苯甲烷和邻苯二甲酸二丁酯等9种化学物质,ECOSAR模型的预测结果与试验结果较为接近.危害性分级标准预测结果显示,这9种化学物质为极高风险化学物质,这与ECHA将它们列为SVHC的结论一致.对于另外6种化学物质(二水合重铬酸钠、三乙基砷酸酯、二氯化钴、五氧化二砷、三氧化二砷和砷酸氢铅),ECOSAR模型预测结果可信度不高.对于15种SVHC和ECOSAR的预测结果准确率达到60%.ECOSAR预测模型在一定程度上能够提供与试验结果接近的化学物质生态环境毒理风险评价结果,作为一种重要的非试验科学技术手段,能够在一定程度上满足化学品管理的需要.

苯酚、苯胺及其衍生物对斜生栅列藻的急性毒性及QSAR研究

本文应用OECD标准方法测定了18种酚类、胺类化合物对斜生栅列藻的48h-EC_(50)值.选择参数E_(LUMO)和lgK_(OW)进行了QSAR分析,得到下列回归方程:-lgEC_(50)=2.541-0.649E_(LUMO)+0.299lgK_(OW),n=18,r=0.903,SE=0.314应用所得方程计算了化合物的毒性,探讨了毒性机理.

磺酰脲类化合物除草活性的QSAR研究

采用密度泛函理论方法,在B3LYP/6-31G(d)水平下,计算了23种磺酰类化合物的分子极化率及分子骨架中各原子的Milliken电荷.提出了一种新的QSAR建模方法,并据此对其中18种化合物进行多元线性回归分析,建立了除草活性的预测模型(R=0.96,R2=0.92,r2adj=0.88,F=26.26,q2=0.71,p<0.01,SE=0.36),对剩余五种化合物进行预测,结果吻合.该模型从化合物的亲水性、分子几何特征的角度对如何提高磺酰脲类化合物的除草活性进行了分析,并对提高化合物除草活性的方法做出预测:提高苯环和嘧啶环取代基的亲水性,增加N13周围的电子云密度,为苯环接入较小的取代基团,在嘧啶环上接入较大取代基团都可提高化合物的除草活性.预测结果与3D-QSAR方法的预测结果一致.

硝基芳族化合物对江水细菌的毒性及QSAR研究

采用细茵生长抑制实验，测定了２４种硝基芳族化合物对松花江水中细菌的毒性，得到２４ｈ－ＩＣ５０值，并选用５种物理化学参数ｌｇＰ、１Ｘｖ、Ｉ、ＥＬＵＭＯ对毒性数据进行定量结构活性关系（ＱＳＡＲ）研究。结果表明，硝基芳族化合物对江水细菌的毒性与对发光菌及鲤鱼的毒性相关性较好，其毒性大小取决于硝基数目，取代基种类和位置及化合物的电子效应，得到令人满意的二变量方程。用此方程得到的预测值与实测值基本相符。