国产妥舒沙星(Tosufloxacin)药效学试验研究

妥舒沙星(T0sufloxacin,T—3262)为日本富山化学工业株式会社和大日本制药株式会社同时研制成功的广谱、高效的氟喹喏酮类药物。国内中国医学科院医药生物技术研究所和浙江海门制药厂已完成了该品种的研制,现将其体内外抗菌活力及其对小鼠、大鼠的急性毒性试验研究结果报导如下:

国产妥舒沙星片与进口妥舒沙星片人体生物等效性研究

目的 进行国产妥舒沙星片与进口妥舒沙星片的人体生物等效性研究。方法 12名健康志愿者随机自身交叉给药 ,分别单次口服 3 0 0mg国产妥舒沙星片与进口片剂 ,采用高效液相色谱紫外检测法 ,测定血浆及尿液中药物浓度。经 3p97药代动力学计算程序处理计算参数 ,并进行双单侧t检验确定是否生物等效。结果 该药体内过程符合口服给药一室模型 ,国产片与进口片的主要药代动力学参数分别为Tmax(1.188± 0 .43 9)和 (1.3 3 2± 0 .5 81)h ,Cmax(1.5 0 1± 0 .5 96)和 (1.3 45± 0 .5 0 6)mg/L ,AUC0 -∞(8.845± 3 .410 )和 (8.971±3 .3 87)mg·h/L ,用梯形法计算所得的AUC0 -t分别为 (10 .13 3± 3 .92 7)和 (9.80 3± 3 .3 43 )mg·h/L ,由AUC0 -t计算国产片的相对生物利用度为 (10 2 .5± 13 .6) %。结论 两种制剂具有生物等效性。

妥舒沙星的体内外抗菌作用研究

测定妥舒沙星的体内外抗菌活性。以同类氟喹诺酮类及其他抗菌药物为对照，测定了６８９株临床分离菌对药物的敏感性，结果显示，妥舒沙星对需氧革兰氏阳性球菌（除ＭＲＳＡ外）均有良好的抗菌作用，对金葡球菌、肺炎球菌和溶血性链球菌的抗菌活性高；妥舒沙星对需氧革兰氏阴性菌具强大的抗菌作用，对肠杆菌科细菌、流感杆菌和淋球菌的抗菌作用尤强；妥舒沙星对脆弱拟杆菌等厌氧菌亦具良好抗菌作用。妥舒沙星对需氧革兰氏阳性球菌及厌氧菌的作用明显优于环丙沙星、氧氟沙星和诺氟沙星，对需氧革兰氏阴性杆菌的作用与其他受试氟喹诺酮类相仿。妥舒沙星对小鼠实验性细菌感染具有明显保护作用，口服或静注妥舒沙星对金葡球菌的体内抗菌作用明显优于环丙沙星；对大肠埃希氏菌的抗菌作用优于或与环丙沙星相似；对铜绿假单胞菌的作用与环丙沙星相似。

金葡球菌对亲水或疏水性氟喹诺酮摄入的研究

本实验用荧光测定法研究金葡球菌对环丙沙星、托氟沙星的摄入及能量抑制剂对细菌摄入药物的影响。结果显示:耐药菌对环丙沙星摄入量低于敏感菌,两者对托氟沙星的摄入量没有显著性差异;加入能量抑制剂后,所有细菌对环丙沙星的摄入量均有不同程度增加,除2株敏感菌外,细菌对托氟沙星的摄入没有明显增加。诱导菌对两种药物的摄入量均低于母株:能量抑制剂对细菌摄入环丙沙星、托氟沙星的影响明显不同。表明摄入减少是细菌对两类氟喹诺酮耐药的机制之一,而泵出增加导致的摄入减少仅适合亲水性氟喹诺酮,对疏水性氟喹诺酮目前还难以定论。

托氟沙星纳米乳的制备及其急性毒性研究

拟制备托氟沙星纳米乳,并对其理化性质与急性毒性进行研究。以纳米乳的载药量、稳定性为考察指标,筛选油相、表面活性剂、助溶剂,结合伪三元相图确定纳米乳的最佳配方,制备托氟沙星纳米乳。通过透射电镜、激光粒度分析仪测定纳米乳的微观形态、粒径;用高效液相色谱仪检测药物含量,通过影响因素试验、加速试验、长期试验考察其稳定性与有效期;经小鼠灌胃试验评价其急性毒性。结果显示,托氟沙星纳米乳的最佳配方:托氟沙星1.36%、牛至油3.24%、乳酸2.60%、聚氧乙烯醚-40-氢化蓖麻油25.98%、蒸馏水66.82%。该纳米乳的乳滴呈圆球形,平均粒径为16.16nm,稳定性良好,有效期为24个月。托氟沙星在3~100μg·mL-1浓度范围内与对应的峰面积线性关系良好,纳米乳的平均回收率为99.33%±1.24%,相对标准偏差为1.25%,精密度较高。小鼠灌胃LD50>10 000mg·kg-1,最大耐受剂量为39.72g·kg-1。成功制备了托氟沙星纳米乳,为进一步开发纳米级抗菌药物提供理论依据。

铽-敏化荧光法测定妥舒沙星

依据Tb3+和妥舒沙星 (TSLX)形成配合物并在分子内发生能量转移 ,产生Tb3+的特征荧光 ,建立了一种分析妥舒沙星含量的的新方法。方法的线性范围为 7.0× 1 0 - 8～ 5 .0× 1 0 - 6 mol·L- 1 ,检出限为 8.5× 1 0 - 9mol·L- 1 。测定了胶囊中妥舒沙星的含量和回收率 ,回收率在 99.8%～ 1 0 4 %之间。并对Tb3+ 妥舒沙星体系敏化荧光的机理进行了探讨。

托氟沙星对甲苯磺酸盐的合成

以 2 ,6 -二氯 - 5 -氟烟酰乙酸乙酯为原料 ,经与原甲酸三乙酯缩合、2 ,4-二氟苯胺置换、环合 ,再与 3-氨基吡咯烷缩合 ,水解、中和后与对甲苯磺酸成盐制得托氟沙星对甲苯磺酸盐 ,总收率 72 .6 %。

基于铝敏化荧光法测定甲苯磺酸妥舒沙星的研究与应用

铝(Ⅲ)在HAc-NaAc缓冲介质中,与甲苯磺酸妥舒沙星生成稳定的络合物从而使甲苯磺酸妥舒沙星的内源性荧光显著增强,据此建立了测定甲苯磺酸妥舒沙星的荧光新方法.该体系在最大激发波长λex=365nm,最大发射波长λem=420nm时,甲苯磺酸妥舒沙星浓度在3.2×10-8～9.6×10-6 mol.L-1范围内与荧光强度呈良好的线性关系,最低检出限为8.3×10-9 mol.L-1,回收率在98.3%～99.4%之间.本方法已用于测定片剂中的甲苯磺酸妥舒沙星含量,结果令人满意.

司帕沙星和妥舒沙星的体内外抗菌作用研究(英文)

目的观察国产司帕沙星、妥舒沙星及其它四种氟喹诺酮类抗菌药对成都地区780株临床分离菌的体外抗菌活性,并比较司帕沙星、妥舒沙星和环丙沙星对金葡球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌感染小鼠的体内抗菌活性.方法用琼脂稀释法测定国产司帕沙星和妥舒沙星的MIC50和MIC 90,并与其它四种氟喹诺酮类抗菌药进行了比较.本文还测定了抗菌药对金葡球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌感染小鼠治疗的ED50.结果体外试验表明司帕沙星和妥舒沙星能有效抑制或杀灭革兰阳性、革兰阴性菌及厌氧菌,显示了广谱抗菌活性.司帕沙星和妥舒沙星对革兰阳性菌的抗菌活性是环丙沙星的2～8倍,氧氟沙星和氟罗沙星的4～1 6倍,是诺氟沙星的16～32倍.司帕沙星对MRSA的抗菌活性与妥舒沙星相似,但优于环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星和诺氟沙星.司帕沙星对大多数革兰阴性菌的抗菌活性与环丙沙星和妥舒沙星相似,是氧氟沙星、氟罗沙星和诺氟沙星的2～8倍.两药对厌氧菌的抗菌活性也较环丙沙星强.口服或皮下注射司帕沙星对金葡球菌和大肠埃希菌所致小鼠全身性感染的保护作用优于环丙沙星和妥舒沙星.同一给药途径下司帕沙星对铜绿假单胞菌所致小鼠全身性感染的保护作用与妥舒沙星和环丙沙星相似.三种受试药对金葡球菌和大肠埃希菌所致小鼠全身性感染的保护作用优于铜绿假单胞菌所致感染.结论司帕沙星和妥舒沙星对革兰阳性菌和厌氧菌的体外抗菌活性优于环丙沙星和其它药物,对大多数革兰阴性菌的抗菌活性与环丙沙星相似,但优于其它受试药.司帕沙星对金葡球菌和大肠埃希菌所致小鼠全身性感染的体内保护作用优于环丙沙星和妥舒沙星.同一给药途径下司帕沙星对铜绿假单胞菌所致小鼠全身性感染的保护作用与妥舒沙星和环丙沙星相似.

人血浆中甲苯磺酸妥舒沙星的HPLC-荧光法测定及相对生物利用度

建立了HPLC-荧光法测定人血浆中的甲苯磺酸妥舒沙星,以加替沙星为内标,血浆样品萃取后经C18色谱柱分离,流动相为乙腈-甲醇-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(pH6.5)(10:30:60),荧光激发波长350nm,发射波长420nm。血浆中妥舒沙星在18.2～2280ng/ml浓度范围内线性关系良好,方法回收率为93.7%～104.1%,日内、日间RSD不大于10.1%和9.4%。18名健康志愿者采用随机交叉方式分别单剂量口服甲苯磺酸妥舒沙星分散片(受试制剂)或片剂(参比制剂)0.3g,AUC0→24h为(6403.0±1827.4)和(6544.1±1937.9)ng·h·ml-1,cmax为(1266.9±409.6)和(1258.2±395.8)ng/ml,tmax为(0.9±0.3)和(1.0±0.3)h。受试制剂的相对生物利用度为(98.6±7.4)%。

铽-妥舒沙星的敏化化学发光研究

镧系离子Tb3 + 能极大增强TSLX Ce(Ⅳ ) Na2 SO3 体系的化学发光强度 ,据此提出了妥舒沙星的敏化化学发光测定妥舒沙星 (TSLX)的新方法。在选定的最佳实验条件下 ,TSLX的浓度在 8.0× 1 0 -9～ 1 .0× 1 0 -5mol L-1 范围内与化学发光强度呈良好的线性关系 ,检出限为 5 .6× 1 0 -1 0 mol L ,对 1 .0× 1 0 -7mol L的TSLX标准溶液进行 1 1次平行测定 ,相对标准偏差为 1 .3 %。

顶空气相色谱法同时测定甲苯磺酸妥舒沙星原料药中6种有机溶剂的残留量

目的:建立同时测定甲苯磺酸妥舒沙星原料药中甲醇、乙醇、二氯甲烷、正己烷、四氢呋喃和苯等有机溶剂残留量的方法。方法:采用顶空气相色谱法。色谱柱为以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷(DB-624)为固定液的毛细管柱,程序升温,进样口温度为180℃,检测器为氢火焰离子化检测器,温度为300℃,载气为高纯氮气,载气流速为1.5 m L/min,分流比为10∶1,顶空平衡温度为100℃,平衡时间为40 min,顶空瓶装样量为10 m L,顶空进样量为1 m L。结果:甲醇、乙醇、二氯甲烷、正己烷、四氢呋喃和苯检测质量浓度线性范围分别为178.3~1 782.7μg/m L(r=0.999 1)、301.2~3 012.1μg/m L(r=0.999 7)、33.81~338.10μg/m L(r=0.999 3)、18.02~180.22μg/m L(r=0.999 1)、43.26~432.58μg/m L(r=0.999 1)、0.126 8~1.268 1μg/m L(r=0.999 1);定量限分别为0.31、3.00、0.67、0.02、0.005、0.10μg/m L,检测限分别为0.15、1.51、0.22、0.01、0.001、0.05μg/m L;精密度试验的RSD≤3.1%;稳定性、重复性试验中甲醇、正己烷的RSD≤5%;加样回收率分别为93.72%~102.20%(RSD=3.1%,n=9)、90.10%~101.79%(RSD=4.0%,n=9)、97.07%~103.11%(RSD=2.0%,n=9)、92.38%~103.83%(RSD=3.9%,n=9)、95.44%~103.62%(RSD=2.8%,n=9)、94.00%~104.73%(RSD=4.1%,n=9)。结论:该方法快速、灵敏、准确,适用于甲苯磺酸妥舒沙星原料药中甲醇、乙醇、二氯甲烷、正己烷、四氢呋喃和苯等有机溶剂残留量的同时测定。

铽离子荧光增敏光度法测定甲苯磺酸妥舒沙星

建立一种甲苯磺酸妥舒沙星片含量测定的新方法。在10mL比色管中依次加入Tb^3＋溶液，pH=5．00NaAc-HAc缓冲溶液，一定量的甲苯磺酸妥舒沙星（TFLX），用蒸馏水稀释至刻度，在960型荧光光度计上用1cm荧光皿，于发射波长545nm处测定荧光强度。铽（Ⅲ）与TFLX在pH=5．0的HAc—NaAc介质中络合，发出铽（Ⅲ）的特征荧光，λex=365nm，λem=545nm。甲苯磺酸妥舒沙星溶液在1．3×10^-8～2．7×10^-6mol／L浓度范围内符合线性关系，方法检出限为9．1×10^-9mol／L，相对标准偏差为1．3％-2．1％，回收率为98．5％-101％。该方法简单、快速、灵敏，可用于甲苯磺酸妥舒沙星片的含量测定。

国产妥舒沙星临床药物动力学

目的 :研究国产妥舒沙星在健康志愿者中的体内过程。方法 :8名受试者随机交叉空腹口服国产和进口妥舒沙星片剂30 0 mg,以 HPL C法测定血、尿药物浓度。结果 :受试者单次空腹口服妥舒沙星片后体内过程均符合一室模型 ,平均 cmax分别为0 .6 2 6和 0 .6 2 7m g/ L ,tmax分别为 1.12和 1.30 h,t1 /2 ke分别为 4.42和 4.37h,AUC分别为 4.47和 4.6 5 h· m g/ L ,原药 2 4h尿累积排出率分别为 2 2 .18%和 2 2 .34 %。结论 :受试者单剂空腹口服国产妥舒沙星片剂后体内过程和进口品相仿。

甲苯磺酸托氟沙星与司帕沙星双盲双模拟多中心临床与实验研究

目的 本研究以司帕沙星为对照药 ,对国产二类新药甲苯磺酸托氟沙星进行临床研究 ,以评价后者的安全性与有效性。方法 采用前瞻性、双盲双模拟、多中心区组随机试验设计。托氟沙星胶囊 15 0mgtid ,餐后服用 ,司帕沙星胶囊 3 0 0mg ,qd ,疗程均为 7～ 14d。结果 试验组完成 10 0例、对照组 10 4例。两组各病种的临床有效率分别为 88.0 0 %与 87.5 0 %;细菌清除率分别为 88.5 1%与 86.5 9%。试验组与对照组各对应指标差异无统计学意义 (P >0 .0 5 )。体外抗菌活性研究结果表明 ,托氟沙星的抗菌活性与司帕沙星、氧氟沙星、环丙沙星相似 ,对革兰氏阳性菌的抗菌活性明显优于阿奇霉素。甲苯磺酸托氟沙星可引起轻微的消化道症状、短暂中枢兴奋症状及皮疹 ,其不良反应发生率为 12 .0 0 %;司帕沙星可引起短暂中枢兴奋症状、轻微消化道症状、光敏反应及实验室肝功的异常 ,不良反应发生率为 16.3 5 %。各对应指标差异无统计学意义 (P>0 .0 5 ) ,试验期间未出现严重不良反应。结论 甲苯磺酸托氟沙星作为一种广谱抗菌药物 ,抗菌活性较强 ,合理使用可安全有效地治疗由敏感菌引起的轻。

托氟沙星治疗急性细菌性感染

目的 :评价托氟沙星治疗各种急性细菌性感染的临床疗效及安全性。方法 :70例急性感染性病人 ,按双盲双模拟、区组分层均衡随机法分成 2组 ,托氟沙星组 35例 [男性 11例 ,女性 2 4例 ,年龄(34±s 16 )a],用托氟沙星 15 0mg ,potid。司帕沙星组 35例 [男性 12例 ,女性 2 3例 ,年龄 (32± 13)a],用司帕沙星 30 0mg ,po ,qd。均 7～ 14d为一个疗程。结果 :托氟沙星组痊愈率为 72 % ,有效率为86 % ,细菌清除率为 90 % ,不良反应发生率为5 % ,司帕沙星组痊愈率为 4 9% ,有效率为 77% ,细菌清除率为 77% ,不良反应发生率为 7% ,2组比较 ,差异均无显著意义 (P >0 .0 5 )。结论 :托氟沙星治疗急性细菌性感染有效且安全 。

高效液相色谱法测定甲苯磺酸妥舒沙星的含量

建立了测定甲苯磺酸妥舒沙星含量的高效液相色谱法：ＡｌｌｔｉｍａＣ１８柱，０．１ｍｏｌ／Ｌ柠檬酸缓冲液（ｐＨ３．０）－乙腈（７５：２５）为流动相，检测波长为２５４ｎｍ，流速为１．０ｍｌ／ｍｉｎ。在２．５～１００ｐｇ／ｍｌ范围内线性关系良好；最低检测限为０．１μｇ／ｍｌ（Ｓ／Ｎ＝３）。

托氟沙星治疗急性细菌性感染的随机双盲对照试验

目的 :评价新药托氟沙星治疗急性细菌性感染的临床安全性、有效性。方法 :以司帕沙星胶囊为对照药物 ,进行随机双盲对照治疗急性细菌性感染的试验。试验组 2 9例 [男性 13例 ,女性 16例 ,年龄 (4 0±s15 )a]用托氟沙星 15 0mg ,po ,tid ;对照组31例 [男性 14例 ,女性 17例 ,年龄 (4 1± 16 )a]用司帕沙星 30 0mg ,po ,qd ;疗程均为 7～10d ,重者延长至 14d。结果 :试验组的临床痊愈率和有效率分别为 79%和 93% ,对照组分别为 84 %和 10 0 % ;2组的细菌清除率分别为 91%和 96 % ;不良反应发生率分别为 13%和 8% ;差异均无显著意义 (P >0 .0 5 )。结论 :托氟沙星治疗急性细菌性感染是有效和安全的 。

甲苯磺酸妥舒沙星分散片在健康人体中的生物等效性研究

目的:评价受试制剂甲苯磺酸妥舒沙星分散片与参比制剂甲苯磺酸妥舒沙星片在中国健康人体内的生物等效性。方法:入选18名男性健康志愿者,随机交叉单剂量口服甲苯磺酸妥舒沙星分散片或甲苯磺酸妥舒沙星片0.3 g,HPLC法测定血浆中妥舒沙星浓度。经DAS 2.0药代动力学计算程序处理参数,并进行双单侧t检验确定是否生物等效。结果:甲苯磺酸妥舒沙星分散片和甲苯磺酸妥舒沙星片的药动学参数分别如下:t1/2分别为(5.17±1.96)和(5.13±2.10)h;tmax分别为(0.89±0.19)和(0.86±0.20)h;Cmax分别为(0.53±0.09)和(0.51±0.09)μg/mL;AUC0-24 h分别为(1.75±0.67)和(1.76±0.66)μg.h.mL-1;AUC0→∞分别为(1.98±0.74)和(1.98±0.76)μg.h.mL-1。甲苯磺酸妥舒沙星分散片受试制剂相对于参比制剂的相对生物利用度F为(101.1±15.6)%。结论:经统计学分析,受试制剂甲苯磺酸妥舒沙星分散片与参比制剂甲苯磺酸妥舒沙星片具有生物等效性。

妥舒沙星对家兔体内氨茶碱药动学的研究

目的:研究妥舒沙星对家兔氨茶碱药动学的影响。方法:将18只家兔随机等分为A、B、C三组,A组经耳缘iv给予单剂量氨茶碱12．5 mg·kg-1;B、C两组家兔分别灌服妥舒沙星(每日300 mg·kg-1及450 mg·kg-1,分3次灌服),共服3 d,于第4天灌服妥舒沙星1 h后,iv与A组相同剂量的氨茶碱。结果:A、B、C三组的K分别为:0．1753,0．1341,0．1280 h-1;t1/2: 3．847,4．885,5．766 h;Vd:0．543,0．534,0．524 L;CL:0．0979,0．0759,0．0630 L·h-1;AUC:125．4,167．9,200．2μg·h·ml-1。结论:妥舒沙星使茶碱的K降低,t1/2延长,AUC增大,CL下降,对茶碱代谢的影响呈剂量依赖性。临床上妥舒沙星与氨茶碱合用时应监测茶碱的血药浓度,及时调整氨茶碱的剂量,以免引起氨茶碱中毒。