线粒体自噬、铁死亡、铜死亡和双硫死亡在阿尔茨海默病中的作用机制及进展

背景:近年来,随着对细胞程序性死亡的深入研究,阿尔茨海默病损伤涉及的新型程序性死亡模型(线粒体自噬、铁死亡、铜死亡及双硫死亡)正逐渐兴起并且未来具有较大研究空间。目的:对新型程序性细胞死亡模式(线粒体自噬、铁死亡、铜死亡和双硫死亡)的分子机制、新型细胞死亡模式的串扰机制、临床转化等在阿尔茨海默病的研究进展进行综述,为探索新型细胞死亡模式在阿尔茨海默病中的作用机制和药物靶点提供新视角。方法:由第一作者应用计算机检索1991-2024年中国知网和PubMed数据库收录的文献,最终纳入101篇文章进行综述分析。结果与结论:①细胞程序性死亡作为维持细胞正常更新和内环境稳态的必要调节途径,其中线粒体自噬、铁死亡、铜死亡和双硫死亡等新型细胞程序性死亡是目前生命科学的热门研究领域。②线粒体自噬能够清除阿尔茨海默病神经元中受损线粒体,降低细胞内活性氧,恢复阿尔茨海默病中神经元细胞的能量代谢和信号转导,在调控神经元健康和功能中起着至关重要的作用。③铁死亡在阿尔茨海默病中的研究备受关注,能够通过胱氨酸/谷氨酸、铁代谢及多不饱和脂肪酸等多种途径调控阿尔茨海默病,从而影响Aβ沉积及Tau蛋白磷酸化,近期研究显示天然多酚、酸枣仁汤、茯苓酸和维生素E等可在阿尔茨海默病中抑制铁死亡。④铜死亡是涉及铜的依赖、脂酰化蛋白的积累以及铁硫簇蛋白减少的一种新型独特细胞死亡形式,其过量铜暴露可能会直接与Aβ斑块和淀粉样蛋白前体蛋白相互作用,加重阿尔茨海默病的认知障碍,目前铜死亡研究领域正兴起,作用机制尚未完全阐明。⑤双硫死亡作为一种新兴细胞程序死亡形式,由胱氨酸过量积累以及葡萄糖饥饿引起二硫化物应激,导致对与阿尔茨海默病有关的肌动蛋白骨架受损。⑥各类细胞程序性死亡模式在阿尔茨海默病发病机制中存在串联机制,形成了以自噬为核心的各类程序性死亡的相互作用网络,为多层次、多靶点调控阿尔茨海默病提供了巨大潜力,“自噬-坏死性凋亡-焦亡/铁死亡”之间的串扰网络机制共同调控阿尔茨海默病。⑦铜死亡和双硫死亡作为一种新的程序性死亡方式,目前在阿尔茨海默病中报导不够深入,未来仍然需要进一步的研究及持续关注。⑧由于线粒体自噬、铁死亡、铜死亡和双硫死亡大多数研究都基于基础实验或生物信息学分析,缺乏大规模及长期的临床研究验证,未来需进一步深入探讨,以期为治疗阿尔茨海默病提供新思路和有效策略。

调节性细胞死亡在扩张型心肌病中的研究进展

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)起病隐匿,以左心扩大甚至全心扩大为主要影像学表现,是心力衰竭与心律失常的常见原发疾病之一。随着近年来研究的不断深入,调节性细胞死亡(regulatory cell death,RCD)的内在分子机制逐渐清晰,研究者们发现RCD方式在DCM的发生发展过程中扮演了十分重要的角色。目前已知DCM中所涉及的RCD方式主要包括凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡、自噬、铜死亡等,并且它们之间具有一定的相关性,可相互作用和调控。本文就上述6种RCD方式参与DCM的机制研究现况进行概述,以期为未来基础研究及临床应用提供参考。

调节性细胞死亡在胃癌发生发展中的作用

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率在我国恶性肿瘤中均位居第3。调节性细胞死亡(regulated cell death,RCD)是由信号转导模块激活而引起的一种细胞死亡形式,与胃癌的进展和治疗密切相关。RCD包括多种形式,如凋亡、焦亡、铁死亡、铜死亡、自噬等。这些形式不仅在清除受损细胞中发挥作用,还在抑制胃癌扩散中扮演着重要角色。本文综述了不同RCD形式在胃癌发生发展中的作用,旨在为胃癌的新型诊疗方法提供参考。

N^(6)-甲基腺苷修饰在肿瘤程序性细胞死亡中的作用

非突变表观遗传重编程是肿瘤的关键特征之一,抵抗程序性细胞死亡是肿瘤的另一关键特征。作为体内最丰富的转录后表观遗传修饰方式,N^(6)-甲基腺苷(N^(6)-methyladenosine,m^(6)A)通过靶向调节程序性细胞死亡关键因子在肿瘤细胞凋亡、自噬、焦亡、铁死亡、坏死性凋亡、铜死亡中发挥重要作用。现已有靶向异常DNA甲基化、组蛋白修饰的表观遗传调节剂应用于临床,靶向m^(6)A修饰调控药物仍待探索。本文阐述了m^(6)A修饰调控肿瘤细胞程序性死亡的机制,旨在为通过调节m^(6)A修饰水平介导肿瘤细胞死亡这一潜在肿瘤治疗策略提供理论基础。

组蛋白脱乙酰酶1基因抑制人脐静脉内皮细胞焦亡并减轻动脉粥样硬化及炎性反应

背景:细胞焦亡作为炎症细胞死亡的一种独特形式,在动脉粥样硬化病变的不稳定性中发挥重要作用。目的:探究重组B细胞淋巴瘤2相关蛋白A1(B-cell lymphoma 2-related protein A1,BCL2A1)在动脉粥样硬化中的作用机制。方法:①使用200μg/mL氧化低密度脂蛋白处理人脐静脉内皮细胞24 h以诱导内皮损伤。随后,分别使用50 nmol/L BCL2A1干扰质粒(sh-BCL2A1)和1.5μg/mL组蛋白脱乙酰酶1基因(histone deacetylase 1 gene,HDAC1)过表达载体(pcDNA-HDAC1)转染人脐静脉内皮细胞,或同时转染pcDNA-HDAC1和BCL2A1过表达载体(pcDNA-BCL2A1)。转染后培养48 h检测BCL2A1和HDAC1的表达水平、细胞活力、细胞焦亡水平以及BCL2A1乙酰化水平。②通过高脂喂养APOE-/-小鼠构建动脉粥样硬化小鼠模型进行体内验证。将500μL BCL2A1和HDAC1慢病毒过表达载体分别或同时尾静脉注射到小鼠体内,检测BCL2A1和HDAC1的表达水平以及小鼠动脉组织损伤情况。结果与结论:氧化低密度脂蛋白诱导的人脐静脉内皮细胞中BCL2A1上调,干扰BCL2A1可改善细胞活力并抑制细胞焦亡和炎症反应。此外,氧化低密度脂蛋白诱导的人脐静脉内皮细胞中HDAC1下调,通过促进BCL2A1去乙酰化提高了细胞活力及抑制了细胞焦亡和炎症反应。体内实验表明,BCL2A1在高脂喂养的小鼠动脉组织中高表达,而HDAC1低表达。此外,HDAC1通过促进BCL2A1去乙酰化减轻了高脂喂养诱导的ApoE-/-小鼠动脉组织病变。结果表明,HDAC1可能通过BCL2A1去乙酰化来抑制人脐静脉内皮细胞焦亡进而减轻动脉粥样硬化和炎症反应。

二甲双胍通过NLRP3炎症小体通路对皮肤角质形成细胞增殖和凋亡的双向调节研究

背景扁平苔藓是一种皮肤-黏膜慢性炎症性疾病。因其病因不明,许多患者治疗效果欠佳,严重影响生活质量,有必要深入研究扁平苔藓的发病机制,为其药物筛选提供新靶点。目的探讨二甲双胍通过NLRP3炎症小体通路对皮肤角质形成细胞增殖和凋亡的调控作用。方法实验时间为2020—2023年。体外实验以人永生化角质形成细胞株HaCaT为研究对象,分为4组:对照组、脂多糖(LPS)组(5μg/mL)、二甲双胍组(Met组:10 mmol/L)、LPS与二甲双胍联合组(LPS+Met组:LPS 5μg/mL刺激2 h后,再给予二甲双胍10 mmol/L处理)。体内实验以BALB/c小鼠为研究对象,利用咪喹莫特涂抹小鼠背部皮肤诱导了银屑病样皮炎模型,并制备了二甲双胍乳膏进行治疗,将小鼠随机分为3组:对照组、咪喹莫特组(IMQ组)、咪喹莫特与二甲双胍联合组(IMQ+Met组),每组10只;对照组小鼠于背部涂抹凡士林,IMQ组小鼠于背部涂抹咪喹莫特软膏,IMQ+Met组小鼠于背部涂抹IMQ软膏12 h后再涂抹二甲双胍乳膏;1次/d,连续7 d。采用细胞增殖试剂盒(CCK-8)和流式细胞术检测二甲双胍对HaCaT细胞增殖和凋亡的影响;采用Western Blotting、酶联免疫吸附实验(ELISA)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(Caspase-1)活性实验检测二甲双胍处理HaCaT细胞后NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体通路的蛋白表达情况及活性水平;最后采用皮肤组织切片苏木素-伊红(HE)染色和免疫组化检测二甲双胍对咪喹莫特诱导银屑病小鼠皮炎的抗炎效果。结果CCK-8实验结果显示:LPS组、Met组、LPS+Met组HaCaT细胞48 h存活率均低于对照组,而LPS+Met组HaCaT细胞48 h存活率高于LPS组(P<0.05)。流式细胞术结果显示:LPS组、Met组HaCaT细胞48 h G2/M期细胞、细胞凋亡比例均高于对照组,而LPS+Met组HaCaT细胞48 h G2/M期细胞、细胞凋亡比例低于LPS组(P<0.05)。Western Blotting结果显示:LPS组、Met组HaCaT细胞NLRP3炎症小体通路Caspase-1 p40、Caspase-1 p20、白介素(IL)-1β、IL-18蛋白表达均高于对照组,而LPS+Met组HaCaT细胞NLRP3炎症小体通路Caspase-1 p40、Caspase-1 p20、IL-1β、IL-18蛋白表达低于LPS组(P<0.05)。ELISA实验结果显示:LPS组、Met组HaCaT细胞NLRP3炎症小体通路IL-1β、IL-18水平、Caspase-1相对活性均高于对照组,而LPS+Met组HaCaT细胞NLRP3炎症小体通路IL-1β、IL-18水平、Caspase-1相对活性低于LPS组(P<0.05)。皮肤组织切片HE染色显示:IMQ+Met组小鼠二甲双胍涂抹明显改善了咪喹莫特对皮肤的损害。免疫组化结果显示:IMQ+Met组小鼠则显著降低了NLRP3、Caspase-1、IL-1β和IL-18的表达。结论二甲双胍通过NLRP3炎症小体通路双向调节皮肤角质形成细胞的增殖和凋亡,并能够改善咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠的皮肤损害,有望为二甲双胍临床上用于治疗扁平苔藓提供理论依据。

坏死性凋亡分子机制及与牙周炎的相关性

背景:近年来,随着细胞死亡研究的不断深入,坏死性凋亡逐渐成为学术界研究的热点和难点,其多种信号通路及蛋白在牙周炎的发生发展中起到不可忽视的作用,人们试图通过阻止细胞坏死性凋亡的发生,从而延缓牙周组织炎症的进程。目的:就坏死性凋亡的分子机制及其与牙周炎的相关性进行综述,期望为牙周炎的预防、诊断、治疗及预后提供新思路、新方向。方法:第一作者于2023年10月应用计算机检索PubMed、中国知网等数据库建库到2024年4月发表的相关文献,以“坏死性凋亡,细胞程序性死亡,牙周炎,牙周,免疫,炎症,受体相互作用蛋白激酶1,受体相互作用蛋白激酶3,混合系列蛋白激酶样结构域”为中文检索词;“necroptosis,programmed cell death,periodontitis,periodontal,immunity,inflammation,RIP1,RIP3,MLKL”为英文检索词,阅读每篇文献的文题、摘要、引言进行初步筛选,最终纳入56篇文献进行总结分析。结果与结论:①牙周炎的主要发病机制为牙周致病菌刺激机体,导致牙周微环境发生改变,打破原有免疫平衡并释放各种炎症因子,引发炎症反应造成牙周组织破坏,坏死性凋亡可以调控牙周组织免疫炎症反应,从而影响牙周炎的发生发展进程;②坏死性凋亡的发生与多种蛋白、信号通路及信号分子有关,已有动物实验证实了磷酸化混合系列蛋白激酶样结构域(pMLKL)的表达量与炎症程度有关,且在患有牙周炎小鼠的牙周组织中,RIP3和pMLKL高表达,通过阻断RIP3/MLKL通路,有利于减少牙周组织炎症、控制牙周炎的进展;③探究pMLKL是否可作为牙周炎的诊断指标,在牙周炎的预防、诊断及治疗上有很大价值。

法舒地尔缓解β-淀粉样蛋白1-42诱导的SH-SY5Y细胞凋亡

背景:法舒地尔对阿尔茨海默病小鼠脑内的线粒体动力学有调节作用,并且可以抑制神经炎症,但能否调节线粒体自噬和NLRP3炎症小体进而减轻β-淀粉样蛋白毒性尚不清楚。目的:探究法舒地尔对β-淀粉样蛋白1-42诱导的人源神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y凋亡和线粒体自噬以及NLRP3炎症小体的调节作用。方法:将SH-SY5Y细胞接种于孔板内,细胞贴壁后分3组干预:对照组不加入任何药物,模型组加入20μmol/L β-淀粉样蛋白1-42,法舒地尔组同时加入20μmol/L β-淀粉样蛋白1-42与15 mg/L法舒地尔,干预24 h后,采用MTT法检测细胞活性,TUNEL染色检测细胞凋亡,qRT-PCR和Western blot检测凋亡相关蛋白表达,免疫荧光染色和Western blot检测线粒体自噬相关蛋白表达,免疫荧光染色和Western blot检测NLRP3炎症小体相关蛋白表达。结果与结论:(1)与对照组比较,模型组细胞活性降低、凋亡率升高(P<0.05);与模型组比较,法舒地尔组细胞活性升高、凋亡率降低(P<0.05);(2)qRT-PCR和Western blot检测结果显示,与对照组比较,模型组细胞Bax mRNA与蛋白表达升高(P<0.05),Bcl-2 mRNA与蛋白表达降低(P<0.05);与模型组比较,法舒地尔组细胞Bax mRNA与蛋白表达降低(P<0.05),Bcl-2 mRNA与蛋白表达升高(P<0.05);(3)免疫荧光染色和Western blot检测结果显示,与对照组相比,模型组细胞PINK1、帕金森病蛋白和LC3蛋白表达降低(P<0.05),p62蛋白表达升高(P<0.05);与模型组相比,法舒地尔组细胞PINK1、帕金森病蛋白和LC3蛋白表达升高(P<0.05),p62蛋白表达降低(P<0.05);(4)免疫荧光染色和Western blot检测结果显示,与对照组相比,模型组细胞NLRP3、ASC、Caspase-1和白细胞介素1β蛋白表达升高(P<0.05);与模型组相比,法舒地尔组细胞NLRP3、ASC、Caspase-1和白细胞介素1β蛋白表达降低(P<0.05);(5)结果表明,法舒地尔可以减轻β-淀粉样蛋白1-42诱导的SH-SY5Y细胞凋亡,其机制可能与激活线粒体自噬且抑制NLRP3炎症小体激活有关。

基于细胞程序性死亡探讨中药治疗子宫内膜异位症研究进展

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)是一种临床上常见的炎症性、免疫性和激素依赖性疾病。该疾病的机制尚未完全确定,近年来发现细胞程序性死亡(programmed cell death,PCD)在EMs的发生发展中起到重要作用。PCD是一种由基因调控的自主细胞死亡行为,包括:凋亡、自噬、焦亡、铁死亡和坏死性凋亡。在凋亡中,中药主要通过上调caspase-3表达,增强异位内膜的凋亡干预EMs进展。自噬过程中,中药可以抑制PI3K-AKT-mTOR通路促进异位病灶的自噬,也可以下调Beclin-1、p62水平抑制正常内膜细胞自噬。焦亡是依赖caspase引起以炎症反应为主的死亡方式,而产生的炎症环境可能也是影响EMs的原因,中药可通过抑制炎症因子的释放而治疗疾病。铁死亡反应中,中药可以增强细胞抗氧化能力而对抗铁死亡。坏死性凋亡是一种高度免疫原性的细胞死亡模式,迄今为止还未有研究探讨其在EMs中的作用机制,感染是引发此反应的条件之一,而EMs会使体内处于慢性炎症状态,因此推断坏死性凋亡也影响着疾病的发生发展。故该文对国内外应用中药干预PCD治疗EMs的相关研究进行综述,并探讨中药及其有效成分调控PCD治疗EMs作用机制。

炎性因子干扰素γ以焦亡途径影响人血管平滑肌细胞的迁移和凋亡

背景:子宫螺旋动脉重铸的顺利进行是正常妊娠的必要条件之一,血管平滑肌细胞是此过程的重要细胞。干扰素γ与妊娠早期螺旋动脉血管平滑肌细胞丢失相关,但具体机制尚未明确。目的:探讨干扰素γ通过NLRP3/caspase-1/GSDMD焦亡途径对血管平滑肌细胞迁移、凋亡生物学功能的影响。方法:人血管平滑肌细胞分为对照组和干扰素γ组,对照组正常培养,干扰素γ组采用10 ng/mL干扰素γ处理24 h。Transwell实验检测血管平滑肌细胞的迁移能力;荧光TUNEL实验及流式细胞术检测血管平滑肌细胞的凋亡情况;qPCR检测NLRP3和caspase-1 mRNA表达水平;Western blot检测NLRP3、caspase-1、cleaved N-terminal GSDMD蛋白表达水平。结果与结论:与对照组相比,干扰素γ组血管平滑肌细胞的迁移能力及凋亡率显著升高(P<0.05);与对照组相比,干扰素γ组血管平滑肌细胞中NLRP3和caspase-1 mRNA表达水平显著升高(P<0.05);与对照组相比,干扰素γ组血管平滑肌细胞中NLRP3、caspase-1、cleaved N-terminal GSDMD蛋白表达水平显著升高(P<0.05)。结果表明,干扰素γ可能通过NLRP3/caspase-1/GSDMD焦亡途径调控血管平滑肌细胞的迁移和凋亡。

成骨细胞调节性细胞死亡在牙周病中的作用研究进展

牙周病是以牙槽骨渐进性破坏为特征的慢性炎症性疾病。牙槽骨破坏最关键的机制是骨稳态失衡,而成骨细胞介导的骨基质合成在骨稳态调节中发挥重要作用。在炎性微环境和骨稳态调控中调节性细胞死亡举足轻重。慢性炎症、氧化应激等因素可直接参与线粒体、死亡受体介导的信号通路,调节B细胞淋巴瘤蛋白2家族和胱天蛋白酶(caspase)的活性,调节成骨细胞凋亡,从而影响牙槽骨稳态;慢性炎症与细胞损伤可经由RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路诱发成骨细胞坏死性凋亡,从而加剧炎症反应并加速牙槽骨破坏;病原微生物、细胞损伤等刺激可通过caspase-1依赖或非依赖性信号通路及GSDMD家族蛋白活化,促进成骨细胞焦亡,并释放促炎性细胞因子,介导牙槽骨破坏;牙周病中铁过载和脂质过氧化可诱发成骨细胞铁死亡,影响成骨细胞的存活和功能,从而导致骨稳态失衡。本文围绕牙周病通过调节性细胞死亡影响骨稳态的机制,以期探讨调控牙周病患者牙槽骨稳态失衡的对策。

铁死亡与椎间盘退变关系的研究进展

细胞死亡贯穿人体生长发育、动态平衡和疾病发生发展的各个阶段,它同自然界生命体的生长凋亡一样,是正常的生命现象。最初,生物学家把细胞的死亡按生理和病理的不同分为两种死亡方式即主动有序的程序性死亡(如细胞凋亡)和受到强烈理化或生物因素作用引起的细胞无序性死亡(如细胞坏死)[1]。随着科学技术的不断进步,近年来又发现了3种新的可受调控的程序性细胞死亡方式:细胞自噬、细胞焦亡与铁死亡[2]。

程序性细胞死亡在青光眼视网膜神经节细胞中的研究进展

程序性细胞死亡(PCD)不同于传统意义上的细胞坏死,是涉及效应分子参与的独特的细胞死亡方式,包括细胞凋亡、自噬和焦亡等多种形式。PCD参与人类正常生理活动的诸多环节,更与多种疾病的发生发展密切相关。青光眼是全球不可逆失明的主要原因。相关研究表明,青光眼的发生与多种PCD的相关蛋白异常表达有关。文章将对青光眼发病过程中视网膜神经节细胞的凋亡、自噬、焦亡、铁死亡及依赖性细胞死亡相关机制及其相互作用作一综述,为青光眼的防治提供新思路。

成骨细胞程序性死亡的研究进展

成骨细胞是促进骨骼生成并维持骨强度的主要细胞类型,其功能异常可以直接导致骨强度下降。程序性死亡是细胞代谢的终末事件之一,目前共有五种常见的细胞程序性死亡:凋亡、自噬、铁死亡、焦亡和坏死性凋亡,它们彼此间既协作又拮抗,在细胞代谢的不同阶段响应不同刺激发挥影响,是细胞正常行使职能的前提。成骨细胞的程序性死亡对骨生成及骨稳态的维持至关重要,因此调节成骨细胞的程序性死亡有望对骨质疏松起到直接治疗作用。本文拟对骨质疏松中成骨细胞程序性死亡的作用及串扰关联进行综述,以期为调控成骨细胞死亡从而缓解骨质疏松的研究提供新的思路与参考。

调节性细胞死亡在心肌缺血再灌注损伤中的作用研究进展

心肌缺血再灌注损伤(MIRI)是心肌梗死患者接受再灌注治疗后产生不良预后的主要原因。调节性细胞死亡(RCD)是一种有序的细胞主动死亡方式,在维系正常生命活动中发挥着至关重要的作用。越来越多的证据表明RCD高度参与了MIRI的发展,可能成为挽救损伤心肌的关键。本文重点关注细胞凋亡、细胞自噬、细胞焦亡、坏死性凋亡以及铁死亡等RCD在MIRI发展过程中的作用,加深对MIRI病理过程的理解,为未来MIRI的临床治疗和药物研发提供参考。

枸杞多糖调节线粒体动力学改善过氧化氢诱导SH-SY5Y细胞的凋亡

背景:大量研究结果证明,神经退行性疾病与氧化应激损伤和线粒体动力学失衡密切相关。课题组前期研究表明枸杞多糖具有神经保护作用,但其能否通过调控线粒体动力学异常来改善氧化应激损伤引发的细胞凋亡尚不明确。目的:研究枸杞多糖对过氧化氢诱导人源神经母瘤细胞SH-SY5Y凋亡的影响。方法:将SH-SY5Y细胞分3组培养:对照组常规培养24 h,过氧化氢组加入过氧化氢处理24 h,枸杞多糖组加入枸杞多糖处理2 h后再加入过氧化氢处理24 h。处理结束后,采用试剂盒检测细胞沉淀中丙二醛、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶水平,JC-1试剂盒检测线粒体膜电位,MTT法检测细胞活力,TUNEL法检测细胞凋亡情况,免疫荧光染色与Western Blot检测线粒体动力学相关蛋白(磷酸化启动蛋白1、线粒体分裂蛋白1、线粒体融合蛋白1、线粒体融合蛋白2、视神经萎缩症蛋白1)与凋亡蛋白(Bax、Bcl-2、Caspase-3)表达。结果与结论:①与对照组相比,过氧化氢组丙二醛水平升高(P<0.05),超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平降低(P<0.05);与过氧化氢组相比,枸杞多糖组丙二醛水平降低(P<0.05),超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平升高(P<0.05);②过氧化氢组线粒体膜电位低于对照组(P<0.05),枸杞多糖组线粒体膜电位高于过氧化氢组(P<0.05);③与对照组相比,过氧化氢组细胞凋亡率与Bax、Caspase-3蛋白表达升高(P<0.05),细胞活力与Bcl-2蛋白表达降低(P<0.05);与过氧化氢组相比,枸杞多糖组细胞凋亡率与Bax、Caspase-3蛋白表达降低(P<0.05),细胞活力与Bcl-2蛋白表达升高(P<0.05);④与对照组相比,过氧化氢组磷酸化启动蛋白1、线粒体分裂蛋白1的蛋白表达升高(P<0.05),线粒体融合蛋白1、线粒体融合蛋白2、视神经萎缩症蛋白1的蛋白表达降低(P<0.05);与过氧化氢组相比,枸杞多糖组磷酸化启动蛋白1、线粒体分裂蛋白1的蛋白表达降低(P<0.05),线粒体融合蛋白1、线粒体融合蛋白2、视神经萎缩症蛋白1的蛋白表达升高(P<0.05);⑤结果表明,枸杞多糖可通过调节线粒体动力学来改善氧化应激损伤诱导的SH-SY5Y细胞凋亡。

多种细胞死亡形式在乳腺癌中的研究进展

乳腺癌(breast cancer,BC)是一种发生在乳腺组织的恶性肿瘤。BC通常起源于乳腺的导管或腺体细胞,随着病情进展,肿瘤可向周围组织和淋巴结扩散。BC的发病与遗传因素、激素水平、生活方式和环境因素等有关。细胞死亡是维持组织稳态所必需的基本生物过程。其中细胞凋亡及新近发现的碱死亡、铜死亡和铁死亡等程序性细胞死亡方式,在BC的治疗中发挥重要作用。本文旨在阐述多种细胞死亡形式的机制和特征及在BC治疗中的潜在作用,从而为开发新的治疗手段提供参考。

富血小板血浆干预细胞自噬和凋亡治疗骨关节炎

背景:富血小板血浆通过调节自噬和凋亡细胞因子、信号转导通路等方面在干预骨关节炎发展过程中发挥了重要作用。目的:总结近年来富血小板血浆在骨关节炎中发挥作用的细胞因子与信号通路,以及与软骨细胞自噬和凋亡的相关性,为未来治疗骨关节炎提供有效的靶点。方法:在中国知网、万方数据库、维普、PubMed、Web of Science和Medline数据库进行文献检索,以“富血小板血浆,软骨细胞,细胞凋亡,细胞自噬,骨关节炎,细胞因子,信号通路”作为中文检索词,以“platelet-rich plasma,chondrocyte,apoptosis,autophagy,osteoarthritis,cytokines,signaling pathway”作为英文检索词,对最终纳入的66篇文献进行了系统性的总结和归纳。结果与结论:现有研究显示富血小板血浆能够通过多种途径促进软骨修复,助力骨组织愈合,其主要分为3个方面:①富血小板血浆参与调控了微自噬小体的延伸、闭合与成熟,并在特定条件下促进软骨细胞巨自噬和分子伴侣介导的细胞自噬,促进LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin1等自噬相关因子的表达,抑制P62/SQSTM1的表达,目前尚未有明确的研究直接探讨富血小板血浆对热休克蛋白的具体作用,未来在这一领域值得进一步研究;②富血小板血浆释放的各类生长因子抑制促凋亡因子Caspase、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α的表达,促进抗凋亡因子Bcl-2的表达,阻止软骨细胞凋亡和变性;③富血小板血浆通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路、NF-κB信号转导通路、死亡受体通路、线粒体应激通路等途径,抑制Bax和Caspase的表达,阻止细胞色素c的释放,从而抑制软骨细胞死亡和坏死性凋亡。综合而言,富血小板血浆促进软骨修复、支持软骨再生及发挥抗炎作用,其在软骨细胞中实现生物效应通常依赖于细胞自噬和凋亡相关细胞因子及信号通路的调控。

机械应力调控血管平滑肌细胞的凋亡

背景:随着生物力学的发展,其在心血管疾病中的研究也日益广泛,通过研究血管的力学特性可以有效地揭示动脉粥样硬化、再狭窄等心血管疾病的发病机制,开发心血管疾病治疗的新思路和新方法。目的:综述机械应力刺激对血管平滑肌细胞凋亡的研究现状,寻找临床治疗潜在靶分子和信号通路,以期改善临床动脉粥样硬化及再狭窄等心血管疾病的临床治疗效果。方法:检索1992年1月至2023年5月在中国知网、PubMed及ScienceDirect数据库收录的文献。中文检索词为“血管平滑肌细胞,机械应力,剪切力,牵张力,凋亡”;英文检索词为“vascular smooth muscle cell,mechanical stress,shear stress,stretch stress,apoptosis”,最终纳入63篇文献进行综述分析。结果与结论:①血管平滑肌细胞的生理性和病理性凋亡都是为了适应血管力学变化而发生的适应性重构。不同部位的平滑肌细胞承受不同的力学刺激,其发病机制也不同。②低剪切力、生理剪切力和高剪切力可通过直接与平滑肌细胞表面分子、受体及蛋白等作用调控凋亡信号分子和抑制增殖实现对血管平滑肌细胞凋亡的调控,该部分未对促进增殖的研究进行综述。③低牵张力、生理牵张力和高牵张力可导致平滑肌细胞凋亡,但仍存在争议。平滑肌表面存在多种力学感受分子(如整合素及受体络氨酸激酶等)可以将力学信号转导为细胞内的化学信号(如Hippo通路),启动平滑肌细胞的凋亡信号,调控平滑肌细胞的凋亡。④总之,不同力学刺激通过多种信号分子,启动多个信号通路共同作用,调控平滑肌细胞的凋亡,例如剪切力主要通过刺激分泌前列腺素、转化生长因子等影响Fas/FasL、Akt通路;而牵张力主要通过Yes相关蛋白等调控YAP通路和Notch通路等。这些分子在不同的作用时间,或不同作用强度下可能发挥相反的双向作用,比如,小鼠血管平滑肌细胞受到10%生理牵张1 h时,其增殖增加;然而,人的血管平滑肌细胞牵张12 h后可以减少其增殖。临床可以通过寻找其关键作用时间点干扰力学转导关键分子,达到预防和治疗临床心血管疾病的目的。

跑台运动对去卵巢应激大鼠海马自噬诱导细胞凋亡的影响

背景:围绝经期抑郁症大鼠海马区细胞凋亡与自噬失衡,与认知功能下降密切相关,有氧运动能否通过促进海马自噬降低细胞凋亡从而改善围绝经期抑郁症大鼠的学习记忆能力目前尚不清楚。目的:探讨4周中等强度跑台训练改善去卵巢结合慢性应激大鼠学习记忆能力的可能机制。方法:40只SD大鼠随机分为假手术组、去卵巢组、去卵巢应激组和去卵巢应激运动组,每组10只。除假手术组大鼠外,其余3组大鼠摘除卵巢建立围绝经期模型,后2组再运用慢性不可预测性应激构建抑郁症模型,造模后去卵巢应激运动组大鼠接受4周中等强度跑台运动。在运动及应激结束后采用悬尾实验及糖水偏爱实验测试大鼠抑郁样行为,采用八臂迷宫实验测试大鼠学习记忆行为,Western blot检测大鼠海马中AMPK、mTOR、ULK1和凋亡因子Caspase-3及自噬标志物LC-3Ⅱ、Beclin-1的蛋白表达。结果与结论:①与假手术组相比,去卵巢组及去卵巢应激组大鼠悬尾实验中静止时间延长,糖水偏爱实验中糖水摄入量及糖水偏爱率下降;②与假手术组相比,去卵巢组大鼠工作记忆错误次数、参考记忆错误次数和完成时间均显著增加,去卵巢应激组上述指标增加更显著;③与去卵巢应激组相比,去卵巢应激运动组大鼠工作记忆错误次数、参考记忆错误次数和完成时间均显著减少;④与假手术组相比,去卵巢组及去卵巢应激组大鼠海马组织中凋亡因子Caspase-3蛋白表达显著升高,自噬相关因子Beclin-1和LC3Ⅱ蛋白表达显著降低,AMPK和ULK1蛋白表达显著降低,而mTOR蛋白表达升高,去卵巢应激组上述指标变化更为显著;⑤与去卵巢应激组相比,去卵巢应激运动组大鼠海马组织中凋亡因子Caspase-3蛋白表达显著降低,自噬相关因子Beclin-1和LC3Ⅱ蛋白表达显著升高,AMPK和ULK1蛋白表达显著升高,mTOR蛋白表达显著降低。结果表明,4周中等强度跑台运动可能通过AMPK/mTOR/ULK1自噬信号通路促进细胞自噬,减少细胞凋亡,进而增强去卵巢抑郁模型大鼠的学习记忆能力。