Synthesis and antitumor activity of 9-methyl-10-hydroxycamptothecin

A novel camptothecin analogue, 9-methyl-10-hydroxycamptothecin （4）, was unexpectedly synthesized from 10-hydroxycamptothecin in two steps. The key step included an efficient Mannich-type reaction. The overall yield was 47.2%. An ether analogue of 4, 9-methyl-10-benzylaminomethoxycamptothecin （5）, was also prepared. These new camptothecin analogues were evaluated for in vitro cytotoxicity against four human cancer cell lines, and exhibited more potent antitumor activities than contrals camptothecin and topotecan against several cancer cells.

羧甲基-β-环糊精共价偶联10-羟基喜树碱的合成与性能

将β-环糊精和氯乙酸在碱性条件下反应合成羧甲基-β-环糊精,通过羧基与10-羟基喜树碱发生酯化反应共价偶联生成具有良好生物相容性的HCPT/CM-β-CD,并进行表征和生物性能研究。实验结果表明,HCPT/CM-β-CD改善了药物的生物相容性,增加了药物的稳定性,并且能够在肿瘤组织中得到有效的释放。

喜树碱(CPT)与10—羟基喜树碱(HCPT)的抗肿瘤活性与毒性比较

给小鼠一次腹腔注射(ip),CPT的LD_(50)为65.7±11.3mg/kg,HCPT为149.6±29.7mg/kg。“等毒性”剂量的HCPT对腹水型肝癌(HepA)、艾氏腹水癌(EAC)及肉瘤180(S_(180))小鼠的抗癌作用强于CPT。二药均能抑制HepA细胞DNA、RNA合成及膜的核苷转运。CPT及HCPT对HepA小鼠的治疗比分别为2.5和25,HePT对小鼠的骨髓毒性明显低于CPT。

10-羟基喜树碱的合成及光谱表征

喜树碱在30%过氧化氢氧化作用下生成喜树碱氮氧化物(OPT),然后在浓硫酸催化下,光化学重排反应得到10-羟基喜树碱.通过正交实验,确定氧化反应最佳条件为:反应时间4 h,反应温度75℃,30%双氧水用量48mL,溶剂乙酸用量350mL(相对于0.01 mol喜树碱);光化反应条件:溶剂为V(1,4-二氧六环):V(乙腈):V(H2O)=6:2:1,浓硫酸为催化剂,经过硅胶柱层析提纯,回收率为49.9%,纯度为99.5%,熔点272～273℃.通过红外光谱、质谱,一维、二维核磁共振波谱等手段对目标化合物的分子结构进行了表征,对化合物的红外光谱吸收峰及核磁谱线进行了归属分析,开发新的喜树碱衍生物提供了光谱依据.

10-羟基喜树碱的合成

文中采用半合成法对 10 羟基喜树碱的制备进行了研究 ,以喜树碱为原料 ,通过氧化和光化两步反应得到HPT初产品。通过对氧化反应的时间、温度、投料比以及光化反应的溶剂、催化剂的研究 ,得到了较佳的反应条件 ,HPT初产品总收率为 4 7 0 6 % ,纯度 92 0 7%。

抗肿瘤药物10-羟基喜树碱的研究与应用进展

10-羟基喜树碱(HCPT)是一种重要的抗肿瘤药物,其制备和应用是有机化学和药物化学研究的热点。介绍了HCPT的主要特点、制备方法及其在治疗不同肿瘤中的作用。

喜树碱和10-羟基喜树碱受喜树生长发育调控的不同特点(英文)

为了揭示喜树碱 (camptothecin ,CPT)和 1 0_羟基喜树碱 (1 0_hydroxycamptothecin ,HCPT)在喜树 (CamptothecaacuminataDecaisne)体内代谢的生理调控机制及这两种类似物之间的关系和作用 ,运用高效液相色谱技术对种子形成、成熟、萌发和幼苗生长过程中喜树碱和 1 0_羟基喜树碱的代谢动态进行了全面的研究。结果表明 ,喜树碱相对稳定地存在于成熟和幼嫩的组织中 ;1 0_羟基喜树碱特异性地积累在乳熟期的种子、种芽的子叶、幼嫩的真叶等幼嫩组织中 ,随着组织的进一步发育和成熟 ,其含量快速减少 ,成熟组织中积累极少 ,并且这两种生物碱的代谢在时间和数量上都呈现出相互消长的特点 ,由此推断 ,这两种生物碱不同程度地受生长发育调控的特点可能与喜树的化学防御策略密切相关 ,并且 ,它们之间可以相互转化以充分利用有限的氮素资源。

喜树果中喜树碱和10-羟基喜树碱的HPLC分析

目的:建立测定喜树果中喜树碱和10-羟基喜树碱的反相高效液相色谱法,并用该方法测定9个产地喜树果中喜树碱和10-羟基喜树碱的含量。方法:以Hypersil ODS(250 mm×4.0 mm,5.0 μm)为色谱柱;流动相A为水,B为甲醇;梯度洗脱:在0 min到40 min内流动相由A—B(60:40)到A—B(30:70);流速为1.0 mL·min^(-1);检测波长为254 nm;柱温为25℃。结果:喜树碱在0.10—1.00μg范围内线性关系良好,其低、中、高3个量的平均加样回收率分别为99.66%,100.3%,99.97%;RSD分别为0.57%,0.25%,0.43%。10-羟基喜树碱在0.30-4.00μg范围内线性关系良好,其低、中、高3个量的平均加样回收率分别为99.87%,99.98%,100.4%;RSD分别为0.32%,0.19%,0.34%。结论:该方法是一种灵敏、准确的分析法。

载10-羟基喜树碱液态氟碳纳米粒制备及其表征、体外增强超声显像效果观察

目的研制一种包裹液态氟碳(PFP)的新型载药纳米级超声造影剂,考察其基本特性并观察其体外增强超声显像效果。方法采用旋转蒸发和探头超声法制备载10-羟基喜树碱(10-HCPT)的液态氟碳(PFP)纳米粒,在光学显微镜和透射电镜下观察纳米粒形态,采用马尔文仪测量纳米粒粒径和电荷。采用紫外分光光度计测定纳米粒包封率,并应用低强度聚焦超声(LIFU)辐照载药液态氟碳纳米粒溶液,观察纳米粒相变情况及其增强超声显像效果。结果制备的载药脂质纳米粒外观为乳白色混悬液,在油镜及透射电镜下观察,载药纳米粒形态规则,分布均一,平均粒径约(500.82±25.97)nm,表面平均电位为(-47.77±3.09)mV;在体外经LIFU辐照后,可见纳米粒发生液气相变形成微泡,在基波模式和谐波模式下,均可显著增强超声显影。结论成功研制了包裹液态氟碳的载药脂质纳米粒,可望成为一种新型的多功能超声造影剂。

喜树幼苗中喜树碱和10-羟基喜树碱对热激的响应特点和意义(英文)

植物在长期的生态环境适应过程中,产生了包括生物碱在内的大量次生代谢物。本文以我国特有树种——喜树(Camptotheca acuminata Decaisne)为材料,研究其不同器官中喜树碱(camptothecin,CPT)和10-羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin,HCPT)在不同热激温度和时间情况下的含量变化。CPT和HCPT变化呈现出较好的相互消长关系,并且分别在38℃和40℃达到各自的峰值,比以丙二醛和叶绿素为指标的致死温度低了2～4℃;HCPT在热激过程中的变化较CPT活跃;极易受到攻击和伤害的嫩叶中的生物碱含量变化最大。由此推断,CPT和HCPT遵循“幼嫩和生殖器官优先保护”的原则,从而有效地缓解了高温胁迫,并且HCPT和CPT代表了不同的防御策略。

喜树种子中喜树碱和10-羟基喜树碱高效液相色谱法分析(英文)

建立了一种简便、快速、准确的测定喜树(CamptothecaacuminataDecne.)种子中喜树碱和10-羟基喜树碱含量的高效液相色谱分析方法;色谱条件为:采用日本KYAHIQsilC18柱(250mm×4.6mm,5μm),流速为1mL/min,梯度洗脱程序为:在前15min流动相乙腈-水的体积比由10%线性增加至40%,在随后的3min乙腈-水的体积比线性降至10%并保持恒定3min,在21min时停止该程序。检测器为二极管阵列检测器,喜树碱定量分析波长254nm,10-羟基喜树碱定量分析波长266nm,进样量10μL。样品制备以60%的乙醇作溶剂,在60℃下超声波提取喜树种子50min。利用以上方法分别测定了喜树种子胚乳、胚轴、子叶和种皮中的喜树碱和10-羟基喜树碱含量,喜树碱的含量是胚乳>胚轴,子叶>种皮,10-羟基喜树碱的含量是胚乳>种皮>胚轴>子叶。

荧光法研究7-乙基喜树碱、10-羟基喜树碱和牛血清白蛋白的相互作用

采用荧光光谱法、分光光度法研究7-乙基喜树碱(7-ECPT)和10-羟基喜树碱(10-HCPT)与牛血清白蛋白(BSA)相互结合反应。实验表明,喜树碱类药物与BSA的相互结合作用为单一的静态猝灭过程,在溶液中二者以摩尔比1∶1牢固结合,其结合反应的平衡常数K0分别为:K0,7-ECPT=3·69×105L·mol-1、K0,10-HCPT=8·00×105L·mol-1。根据F rster非辐射能量转移机理,求算了给体(BSA)与受体(喜树碱类药物)间距离r和能量转移效率E分别为:r7-ECPT=3·03nm、r10-HCPT=3·27nm、E7-ECPT=0·48、E10-HCPT=0·31。并推测了二者之间的主要作用力。

10-羟基喜树碱-癸二酸-LDH杂化物的制备及性能

采用二次插层法成功制备了10-羟基喜树碱(HCPT)-癸二酸(SC)插层的层状双金属氢氧化物(LDH).先采用共沉淀法制备SC柱撑LDH杂化物(SC-LDH),再在乙醇介质中将HCPT插入LDH层间形成HCPT-SC-LDH纳米杂化物.依据SC和HCPT的分子尺寸和纳米杂化物的通道高度,推测SC分子在层间可能为双层排列,SC分子两端的羧基同时键合在同一个LDH层片表面上;HCPT分子插入(或溶入)SC分子碳氢链形成的疏水区中.所制备的纳米杂化物既可稳定HCPT的内酯环,又可明显提高HCPT的溶解度,还具有明显的药物缓释效果,其释放动力学过程符合准二级动力学方程.

10-羟基喜树碱治疗胃肠道肿瘤近期疗效及安全性的Meta分析

目的评价10-羟基喜树碱治疗胃肠道肿瘤的近期临床疗效和安全性.方法电子检索中国学术期刊网全文数据库（1995～2005）,MEDLINE（1995～2005）和Cochrane图书馆（2005第1期）,并与研究者联系以获得更多相关研究资料.纳入比较10-羟基喜树碱（10-HCPT）或以10-HCPT为主的二联及多联化疗方案治疗胃肠道肿瘤的随机对照试验,比较两组化疗有效率、消化道和血液毒性反应率.由两名评价员独立检索和提取资料并交叉核对,对纳入文献的方法学质量进行评价,数据采用RevMan4.2.2版软件进行统计分析.结果共纳入25个试验,共1 881例患者.Meta分析结果提示：10-HCPT可以显著提高近期大肠癌化疗疗效[OR 1.62,95%CI（1.37,1.92）]和胃癌化疗疗效[OR 1.48,95%CI（1.18,1.85）],其所致消化道严重毒性反应发生率与对照组比较差异无统计学意义[OR 0.96,95%CI（0.62,1.50）],但血液系统严重毒性反应发生率却显著增高[OR 1.27,95%CI（1.02,1.58）].结论现有研究资料显示,10-HCPT可以提高胃肠道肿瘤化疗近期临床疗效,但会增加血液系统严重毒性反应发生率,其在改善预后方面的作用还需要进一步研究.

优化喜树果中喜树碱和10-羟基喜树碱的匀浆提取工艺

采用匀浆提取的方法从喜树果中提取喜树碱和10-羟基喜树碱,考察乙醇体积分数、匀浆时间和液料比等因素对提取率和纯度的影响,并通过响应面法进行工艺优化,分别得到以喜树碱、10-羟基喜树碱的提取率和纯度为响应值的回归方程,进而获得最佳工艺条件为乙醇体积分数52.41%;匀浆时间2.93 min;液料比11.11(mL∶g)。最佳条件下的验证实验表明:喜树碱提取率为0.092 3%,浸膏中喜树碱的纯度为1.063 3%,与模型值相对偏差分别为0.75%和0.88%;10-羟基喜树碱提取率为0.009 4%,浸膏中10-羟基喜树碱的纯度为0.107 8%,与模型值相对偏差分别为0.53%和0.78%,说明回归方程可以很好地预测实验结果。

MCR-ALS应用于7-乙基-10羟基喜树碱中喜树碱含量的测定

目的:应用多元曲线分辨-交替最小二乘(MCR-ALS)法,对7-乙基-10-羟基喜树碱与喜树碱的色谱重叠峰进行分辨,并对杂质喜树碱进行定量。方法:以渐进因子分析(EFA)解析结果作为初始值对喜树碱与7-乙基-10-羟基喜树碱的色谱重叠峰进行 ALS 迭代优化,直至收敛。结果:采用此方法分辨所得光谱还原率高,定量结果的浓度值与真实值之间线性关系良好。结论:本方法用于药物色谱重叠峰分辨结果可靠。

10-O-(1-β-D-葡萄糖基)喜树碱的制备

五乙酰葡萄糖经溴化后与10-羟基喜树碱反应,再经脱乙酰保护基后生成水溶性提高、内酯结构不变的新化合物10-O-(1-β-D-葡萄糖基)喜树碱,总收率32%。

10-羟基喜树碱联合热疗对肝癌协同杀伤作用的研究

目的 :研究 1 0 羟基喜树碱 (HCPT)联合热疗对肝癌细胞有无协同杀伤作用 ,为临床应用提供实验依据。方法 :人肝癌细胞株SMMC 772 1进行细胞培养、传代 ,实验分成四组 :(1 )单纯热疗组 ;(2 )单纯HCPT组 ;(3)热疗与HCPT联合组 ;(4 )对照组 ,各组分别进行实验 ,用MTT法测定各组对细胞的杀伤作用。结果 :单纯热疗显示温度 4 3℃、4 4 .5℃ (各 30min)对SMMC 772 1细胞有明显的杀伤作用 (P <0 .0 1 ) ,而 4 0℃、4 1 .5℃ (各 30min)对细胞杀伤作用不明显 (P >0 .0 5 )。HCPT对肝癌SMMC 772 1细胞有明显杀伤作用 (P <0 .0 1 ) ,呈时间依赖性和浓度依赖性 (P <0 .0 1 )。HCPT联合热疗对细胞的杀伤作用明显强于单纯的HCPT或热疗的作用 (P <0 .0 1 )。结论 :HCPT联合热疗对肝癌细胞的杀伤有明显的协同作用。

当年生喜树不同发育阶段叶中喜树碱和10-羟基喜树碱含量变化

采用改变检测波长的反相高效液相色谱法,测定当年生苗不同发育阶段喜树叶中喜树碱和10-羟基喜树碱的含量。结果表明当年生喜树苗的喜树碱含量与喜树的发育阶段有关,6、7月份,喜树的各项生理活动旺盛,各种生态因素如光照、水分等适宜喜树生长时含量最高,此后逐渐减少,但在8～9月之间喜树碱含量略有增加,可能是成熟叶片对持续干旱天气的一种适应;不同高度喜树叶片中喜树碱含量从顶端到基部逐渐减少。而10-羟基喜树碱的含量一直保持在较低水平,表明其在成熟组织中受发育调控不明显。

喜树叶中喜树碱和10-羟基喜树碱的HPLC分析(英文)

建立了同时测定喜树叶片中喜树碱含量的高效液相色谱分析方法.采用sinochrom ODS C18分析柱(250 mm×4.6 mm BP,5.0μm),以甲醇/水为流动相,检测波长为266 nm,梯度洗脱程序为:在前6 min流动相甲醇-水的体积比由40%线性增加至50%,并保持恒定2 min,在随后的32 min甲醇-水的体积比线性增至70%,在40 min时停止该程序.喜树碱在低、中、高3个量的平均加样回收率分别为99.66%,100.3%,99.97%。10-羟基喜树碱在低、中、高3个量的平均加样回收率分别为99.87%,99.88%,100.4%。对不同季节的喜树嫩叶和成熟叶进行了喜树碱和10-羟基喜树碱含量分析,结果表明喜树碱和10-羟基喜树碱的含量变化呈现明显的相关性。