基于3D QSAR技术从毛冬青中筛选NF-кB小分子抑制剂

建立3D QSAR模型,从具有抗炎作用的中药毛冬青中筛选小分子NF-кB抑制剂。采用20个已知活性的NF-кB抑制剂组成训练集和测试集,构建3D QSAR模型;并运用建立的药效团对毛冬青所含的76个小分子化合物抗NF-кB活性进行预测分析。得到十个3D QSAR药效图,选择药效团1对测试集进行预测,预测值与实验值相关系数r^(2)为0.9414;从毛冬青所含的76个化学成分中筛选出4个可能具有较好活性的分子,美商陆皂苷B(Phytolaccoside B),冬青苷A(Ilexoside A),异绿原酸A(3,5-dicaffeoylquinic acid)和Sibiricaphenone。建立的3D QSAR模型能较好地预测化合物的抗NF-кB的活性,毛冬青中含有潜在的NF-κB小分子抑制剂。

喹啉酮类BRD4抑制剂的3D-QSAR研究

使用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数法(CoMSIA)对33个已报道的喹啉酮类BRD4抑制剂进行3D-QSAR模型建立,研究了其化学结构和生物活性间的关系,并用计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)设计出7个喹啉酮类抑制剂。结果表明,建立的CoMFA(q^(2)=0.926,r^(2)=0.997,r^(2)_(pred)=0.744)和CoMSIA(q^(2)=0.939,r^(2)=0.991,r^(2)_(pred)=0.786)模型具有较好的预测能力,基于这些模型设计的7个新喹啉酮类BRD4抑制剂具有高活性,并对其进行ADMET性质评价和类药性分析。以上研究结果有助于改造和开发更加有效的喹啉酮类BRD4抑制剂。

雌激素的3D-QSAR模型构建及其在饲料与鸡肉中含量的测定以及对人体的影响

雌激素对人体有显著的内分泌干扰效应.本文以雌激素受体相对亲和力(relative binding affinity,RBA)作为生物活性,对雌激素进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)计算,得到具有较好预测能力的CoMFA(交叉验证相关系数q^(2)=0.721,非交叉验证相关系数r^(2)=0.925)和CoMSIA(q^(2)=0.824,r^(2)=0.961)模型.并对国内各地区鸡肉进行了雌激素含量检测与雌激素效应评估.植物雌激素在鸡饲料和鸡肉中检出率为69%和84%;天然雌激素在鸡饲料和鸡肉中检出率为53%和50%.检测及评估结果显示绝大部分鸡肉可以安全食用,但鸡肉中含有的己烯雌酚、17α-乙炔雌二醇以及香芹酚所具有的雌激素效应值得引起重视.

保健食品中添加地平类降压药急性毒性的3D-QSAR模型建立

该研究旨在通过建立三维定量构效关系(3-dimensional-quantitative structure-activity relationship,3D-QSAR)模型,探究1,4-二氢吡啶(1,4-dihydropyridines,1,4-DHPs)结构与急性毒性之间的构效关系以及引起急性毒性变化的可能机制。将11种1,4-DHPs三维结构和半数致死量(lethal dose,50%,LD_(50))值进行相应处理后,分别采用比较分子力场分析(comparative molecular field analysis,CoMFA)和比较分子相似性指数分析(comparative molecular similarity index analysis,CoMSIA)构建3D-QSAR模型;随后进行3D-QSAR模型内外部验证和应用域确定。结果显示:(1)CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数(q^(2))分别为0.509和0.521,非交叉验证系数(R^(2))分别为0.988和0.989,对急性毒性的预测与试验相符合;(2)1,4-DHPs急性毒性变化主要受立体场、静电场、疏水场和氢键受体场影响,表现为在1,4-DHPs的吡啶3号位取代基上施加4种分子场,在吡啶5号位取代基上施加立体场和氢键受体场,在苯环取代基上施加立体场、静电场和疏水场均可影响1,4-DHPs的急性毒性变化。因此,该研究建立出具有较高预测能力的1,4-DHPs急性毒性3D-QSAR模型,不仅能为预测1,4-DHPs急性毒性提供技术支持,也可为新型1,4-DHPs类钙通道阻滞剂的设计提供思路。

结核分枝杆菌1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶抑制剂的3D-QSAR研究及优化设计

结核分枝杆菌是导致结核病的病原体,1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶是结核分枝杆菌代谢的关键限速酶,因此被作为一个有潜力的抗菌靶点。收集了35个对结核分枝杆菌1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸还原异构酶(mtDXR)有体外抑制活性的膦胺霉素衍生物,运用比较分子场分析方法和比较分子相似性指数分析方法对它们进行三维定量构效关系研究,建立了相应模型。结果表明:CoMFA模型的最佳主成分值n=7,交互检验系数q^(2)=0.601,相关系数r^(2)=0.979;CoMSIA模型的最佳主成分值n=8,交互检验系数q^(2)=0.609,相关系数r^(2)=0.983。数据显示所建模型拥有较为可靠的预测能力。同时,利用分子对接进一步考察膦胺霉素类小分子抑制剂和靶点活性部位氨基酸残基的非键作用,结合3D-QSAR等势图,明确了该类化合物分子结构上可供加工和优化的区域,进而设计出14个全新的膦胺霉素衍生物,并对它们进行活性预测,得到了拥有更高预测活性的新化合物27m,为mtDXR抑制剂的进一步开发提供了理论依据和重要参考。

靛玉红类CDK1抑制剂的同源模建、分子对接及3D-QSAR研究

细胞周期蛋白依赖性激酶1的异常表达会导致G2期的停滞及多种肿瘤的发生,故CDK1近年来已成为一个理想的治疗靶点.本文以细胞分裂调控蛋白2的同源体为模板,同源模建了CDK1的结构,并与靛玉红类小分子抑制剂进行分子对接.分别运用三种叠合方法进行分子叠合,并在此基础上采用Sybyl 7.1中的比较分子场分析(CoMFA)模块及Discovery Studio 3.0中的三维定量构效关系(3D-QSAR)模块(以下简称为DS)分别建立了3D-QSAR模型.其中,将分子对接叠合与公共骨架叠合联合运用的叠合方法所得3D-QSAR模型的评价参数是最佳的(CoMFA:q2=0.681,r2=0.909,r2pred.=0.836;DS:q2=0.579,r2=0.971,r2pred.=0.795,其中q2为交叉验证系数,r2为非交叉验证系数).本文的研究结果在对靛玉红类小分子进行结构修饰设计出新的CDK1抑制剂方面,可提供重要的理论基础.

氯代苯胺对斑马鱼的急性毒性及3D-QSAR分析

研究了 2 -氯 -4 -硝基苯胺、4-氯 -3 -硝基苯胺、2 -氯 -5 -硝基苯胺、2 ,4-二氯苯胺、3 ,4-二氯苯胺、2 ,5 -二氯苯胺、2 ,3 -二氯苯胺对斑马鱼 (Brachydaniorerio)的 96h急性毒性 ,96hLC50 分别为 6 99,2 5 8,8 63 ,7 79,6 0 8,5 2 3 ,0 49mg L。运用三维定量结构活性相关模型(3D -QSAR)对这些化合物的毒性效应和构效关系进行了分析和评价 ,估算毒性值与实际观测值相关性较好 ,相关系数R2 =0 90

芳氧烷基哌嗪苯并噁唑类α_1-受体拮抗剂的设计、合成及其3D-QSAR研究

结合α1 受体拮抗剂的构效关系和我们应用计算机辅助药物设计方法所构建的药效团模型 ,设计合成了 17个 1 ( 5 甲基 2 苯并唑甲基 ) 4 ( 2 取代芳氧乙基 )哌嗪类化合物 ,其结构均经1HNMR ,IR及MS (HRMS)确证 .初步生物活性测试表明 ,所合成的目标化合物多数具有较好的α1 受体拮抗活性 .3D QSAR研究为该类化合物的结构改造提供了理论依据 .

家蝇与大鼠GABA受体抑制剂的药效团模型及其3D-QSAR研究

采用 DISCOtech方法 ,用 7个大鼠 γ-氨基丁酸 (GABA) A 受体抑制剂和 1 1个家蝇 GABAA 受体抑制剂分别建立了其药效团模型 ;用 Co MFA方法建立了 2 2个大鼠 GABAA 受体抑制剂和 2 9个家蝇 GABAA 受体抑制剂的 3 D-QSAR模型 ,模型的交叉验证相关系数分别为 0 .5 2 6和 0 .679,验证了药效团模型的合理性 。

新型含哒嗪酮基双酰肼类化合物的3D-QSAR研究

用比较分子场分析方法对1-芳基-1,4-二氢-3-酰肼羰基-6-甲基-4-哒嗪酮类化合物进行了三维定量构效关系研究,发现影响其促进黄瓜子叶生根活性的主要为立体能.立体能与静电能之比为0.733:0.267.所得到的模型交叉验证值rcv2=0.643,相关系数r2=0.977,F=102.622,s=0.041,表明模型具有较好的预测能力.研究结果对3-酰肼羰基-4-哒嗪酮类化合物的改性或新类似物的合成具有指导意义.

抗小麦赤霉病类含氟农药的3D-QSAR研究

用CoMFA方法对一组含氟农药分子的抗小麦赤霉病活性进行了定量构效关系研究.发现影响药效的立体场与静电场的贡献分别为90.3％和9.7％,立体场的影响是占主导性的.该模型非交叉验证的相关系数(r^2)为0.991,F值是297.524,标准偏差(S)为0.015,表明模型具有较好的预测能力.根据该模型,设计并预测了几个新的化合物,其活性都在0.96以上,经过研究表明在预测结构的某些位置添加位阻较大的基团,活性提高比较明显.

2(1H)-喹啉-2,4-二酮类化合物抗小麦锈病的3D-QSAR研究

用比较分子力场分析 ( Co MFA)方法和比较分子相似性指数分析 ( Co MSIA)方法研究了 2 1个 2 ( 1 H) -喹啉 -2 ,4-二酮类化合物抗小麦锈病的三维定量构效关系 ( 3 D-QSAR) ,发现用 Co MFA方法可以找到最佳的3 D-QSAR模型 ,并通过量子化学从头计算的方法研究了不同活性化合物的前线轨道及静电势分布图的差异 .所得构效关系模型为发现更高活性的化合物提供理论指导 .

新磺酰脲类化合物除草活性的3D-QSAR分析

用比较分子力场分析(CoMFA)方法和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法对所合成的新磺酰脲类化合物的除草活性进行了较为系统的3D-QSAR分析.两种方法所建立的模型对化合物的除草活性预测能力均较好,所得三维等值线图为合成高活性的化合物能提供指导作用.

N-取代-3-吲哚乙酰胺类α_1-肾上腺素受体拮抗剂的设计、合成及其3D-QSAR研究

结合α1 受体拮抗剂的构效关系和我们应用计算机辅助药物设计方法所构建的药效团模型 ,设计合成了一系列N 取代 3 吲哚乙酰胺类化合物 ,并评价其α1 受体拮抗作用 .初步生物活性测试表明 ,所合成的目标化合物多数具有较好的α1 受体拮抗活性 .并应用SOMFA方法进行分子结构特征和α1 受体生物活性之间的关系研究 .

N-(4-取代嘧啶-2-基)苄基磺酰脲和苯氧基磺酰脲的3D-QSAR研究

采用比较分子力场分析 ( Co MFA)方法 ,对两类单取代嘧啶类似物、 6个 N-( 4 -取代嘧啶 -2 -基 ) -2 -甲氧羰基苄基磺酰脲 ( 1 a～ 1 f)和 1 4个 N -( 4 -取代嘧啶 -2 -基 ) -2 -取代苯氧基磺酰脲 ( 2 a～ 2 n)进行三维定量构效关系 ( 3 D-QSAR)研究 .建立了一个较为可靠的预测模型 .结果表明 ,分子中苯环邻位、嘧啶环形成氢键的 N原子处以及嘧啶环 4位和 6位附近负电荷增加 ;苯环邻位乙氧基的 CH2 CH3附近选择带正电的原子 ;苯环邻位乙氧基附近空间体积增加 ,而嘧啶环 4位甲氧基稍远处取代基的立体位阻不超过此位置 ,将有利于提高活性 .最后解释了修饰磺酰脲的除草剂仍具有较高活性的原因 .

抗癌性吲哚喹唑啉衍生物3D-QSAR研究及其分子设计

吲哚喹唑啉衍生物是近年来发现的一类具有良好抗癌活性的化合物．作者在最近报道的二维定量构效关系(2D-QSAR)的基础上,采用比较分子力场方法(CoMFA)进一步对该系列化合物进行三维定量构效关系(3D- QSAR)研究,建立了3D-QSAR的CoMFA模型,其非交叉验证相关系数r2=0．986,标准偏差SD=0．084,统计方差比F=114．6,交叉验证相关系数q2=0．695,表明该模型合理、可信,并具有良好的预测能力．研究结果表明:(1)取代基R1的部位上静电效应起主要作用,并且确保取代基R1的第一个原子具有较大的净正电荷,对提高化合物的抗癌活性十分重要．这与2D-QSAR研究结果相一致．(2)取代基R2的部位上立体效应起主要作用,R2的体积大小要适中．应用这些规律进行了分子设计,在理论上获得了一些具有较高抗癌活性的新的吲哚喹唑啉衍生物,并期待实验证实．该QSAR的研究结果可为实验工作者合成新药提供理论参考．

嘧啶(氧)苯甲酸类除草剂的3D-QSAR研究

利用比较分子场分析 (Co MFA)方法 ,对 2 0种嘧啶 (氧 )苯甲酸类化合物进行了三维定量构效关系(3 D-QSAR)研究。得到了具有较强预测能力的 QSAR模型。并对此模型进行了验证 ,在此基础上 ,设计了具有更高活性的化合物。

3D-QSAR和分子对接研究吲哚咔唑类细胞周期蛋白激酶抑制剂的选择性

细胞周期蛋白激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)是近年来治疗肿瘤的重要靶标.由于大多数激酶ATP结合位点的保守性,CDK选择性激酶抑制剂的开发成为当前的研发难点和热点.针对吲哚咔唑类CDK抑制剂,我们采用比较分子力场分析方法(CoMFA)建立了CDK2-QSAR(quantitative structure-activity relationship)和CDK4-QSSR(quantitative structure-selectivity relationship)模型.所建模型的交叉验证系数q2分别为0.722和0.703;非交叉验证系数r2分别为0.977和0.946,表明其具有较好的预测能力.同时,用分子对接的方法分析了这类化合物与CDK4同源模建结构的作用模式,根据这两个模型发现,吲哚咔唑类化合物的R5和R6位长链取代对CDK4的选择性具有一定的影响,而且结合其作用模式比较合理地解释了这类抑制剂的选择性原因,这对CDKs的选择性研究具有一定的指导意义.

一类吡唑衍生物的3D-QSAR研究

通过比较分子力场分析方法 (CoMFA)和比较分子相似性指数分析方法 (CoMSIA) ,系统研究了 30个 2 烷基(烷硫基 ) 5 吡唑基 1,3,4 二唑 (噻二唑、三唑 )类化合物抑制水稻纹枯病菌生物活性的三维定量构效关系 .对于CoMFA ,研究了不同移动步长对考虑静电场和立体场作用时构效关系的影响 ;对于CoMSIA ,研究了移动步长、场的组合、衰减因子α等参数变化对构效关系的影响 ,发现当考虑立体场、疏水场、氢键受体场的贡献时能得到较好的结果 .分别得到了两种方法最为理想的 3D QSAR模型 ,所得三维等值线图为发现更高活性化合物提供了有力的指导作用 .

取代苯胺和苯酚对鲤鱼毒性的3D-QSAR研究

采用比较分子力场法(CoMFA)对取代苯胺、苯酚类化合物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,得到了合理、可信并具有良好预测能力的模型。立体场与静电场的贡献分别为18.0%和82.0%,说明化合物的静电相互作用是影响其生物毒性的主要因素。