4例46,XY性发育障碍患者遗传学分析

目的:探讨4例46,XY性发育障碍发生的分子机制。方法:收集患者临床病历资料,采集其肝素抗凝外周血进行淋巴细胞培养,染色体G显带技术制备并分析染色体核型,提取外周血DNA行SRY基因检测和测序,SRY基因检测结果阴性者外送标本行性发育相关基因靶向测序,生物信息学方法分析测序结果。结果:查体显示4例患者社会性别均为女性,而外周血淋巴细胞核型分析结果提示核型均为男性(46,XY),社会性别与生物学性别不一致;性别决定基因SRY均为阳性,测序结果提示病例1为SRY基因编码区第5位碱基缺失(c.del5A),病例2为SRY基因编码区第5位碱基发生错义突变(c.5A>T),病例3为SRY基因编码区第6位碱基缺失(c.del6A),病例4的SRY基因检测范围内未见突变位点,靶向测序结果提示雄激素受体基因(AR)编码区发生错义突变(c.2117 A>G);生物信息学软件Mutation taster提示c.del5A、c.del6A和c.2117 A>G等3种突变可能导致疾病发生,c.5A>T突变可能为人群多态现象;Raptor X蛋白质三维结构预测软件分析结果显示SRY基因c.5A>T突变对SRY蛋白的三维构象没有影响,而AR基因c.2117 A>G突变可导致AR蛋白的三维结构明显变化,并增加两个氢键;PolyPhen-2显示SRY基因c.5A>T和AR基因c.2117A>G突变为可能致病;ClinvAR软件分析结果提示4种突变均未见临床病例报道。结论:基因突变可能是导致患者性器官发育异常的原因,基因检测有助于明确诊断以及家庭再生育咨询。

17α羟化酶缺乏致46XY性发育异常:13例临床分析

目的:探讨社会性别为女性、染色体核型为46XY的17α羟化酶缺乏症(17OHD)的诊断及治疗。方法:回顾分析2006年1月至2023年1月就诊于郑州大学第一附属医院诊断为17OHD的社会性别为女性、核型为46XY的13例患者的临床资料。结果:13例17OHD患者的确诊平均年龄为(16.85±7.0)岁,确诊前外院漏诊、误诊5例。46XY的17OHD典型患者临床特点为第二性征不发育、原发性高促性腺激素性性腺功能低下性闭经、高血压、低血钾、皮质醇水平低、促肾上腺皮质激素(ACTH)水平高、肾上腺皮质增生、无子宫附件、骨龄落后于实际年龄。本研究中3例临床特征不典型患者通过P450c17(CYP17A1)基因检测确诊,1例为p.Thr329突变,1例p.Thr329和p.Thr307Ala复合突变。选择合适的糖皮质激素及性激素替代及手术可取得良好的预后。13例患者切除睾丸病理和未切除的睾丸影像学上均未发现恶性病变。结论:46XY 17OHD为罕见病,典型患者通过临床表现、辅助检查不难诊断,但有些患者并不具有典型临床表现,确诊年龄较晚。提示临床医生需提高对该疾病的认识,对于怀疑却临床特征不典型患者可通过P450c17(CYP17A1)基因检测确诊。对于青春期前渴望延迟睾丸切术者密切随访也未必不可接受,但安全性还需更多大量标本的积累。

46,XY性发育异常基因诊断专家共识

46,XY性发育异常(disorders/differences of sex development,DSD)是一组核型为46,XY,染色体、性腺和表型不匹配的先天性疾病,约占所有DSD患者的50%[1-3]。该类疾病表型谱复杂,可从轻度男性化不全到完全女性表型,如尿道下裂、小阴茎、隐睾、女性化外生殖器、第二性征不发育等。DSD病因复杂,既包括外源性因素,如母体因素、化学制剂及环境干扰物等;又有内源性因素.

45,X/46,XY混合性性腺发育不全患者采用卵母细胞捐赠获得活产1例及文献复习

目的:探讨45,X/46,XY混合性性腺发育不全的病因、诊断、治疗、受孕及分娩的临床特点,提高对此类患者的诊治及妊娠管理水平。方法:回顾性分析1例45,X/46,XY混合性性腺发育不全妊娠患者的临床资料并结合相关文献进行讨论。结果:通过患者第二性征发育不全、条索状性腺、染色体核型与社会性别不符等临床特征,结合性腺组织染色体畸变检测结果,确诊患者为45,X/46,XY混合性性腺发育不全,并给予“卵母细胞捐赠ICSI-ET治疗”获得活产。结合文献分析总结此类患者妊娠受孕、妊娠及分娩过程中的临床特点。结论:45,X/46,XY混合性性腺发育不全女性患者无生育能力,可通过卵母细胞捐赠获得妊娠,但此类孕妇的妊娠并发症的发病率以及异常分娩率均高于普通人群。明确诊断,加强妊娠风险评估,以改善围产结局。

一例46,XY性发育异常合并矮小症病例报告

回顾性分析1例社会性别女性,因原发性闭经、矮小、无女性第二性征发育而就诊,染色体核型为46,XY患者的诊治过程,并通过文献复习探讨其临床表现、诊断方法、治疗及随访策略。该患者女性表型,18岁,闭经,身材矮小,幼稚子宫;外周血淋巴细胞染色体核型检查为46,XY;促卵泡刺激素113.14 U/L,促黄体生成素45.76 U/L,雌二醇55 pg/ml,促甲状腺激素8.32μU/ml,抗苗勒管激素0.11 ng/ml。其余检查均正常。本例为具有女性外阴、因原发性闭经就诊的46,XY DSD患者。性腺发育不良和身材矮小是46,XY DSD患者主要临床特征,染色体核型可确诊,而治疗上应强调尽早寻找并切除异常性腺,以防癌变。

46,XY性发育异常24例临床特征及基因分析

目的探讨46,XY性发育异常(DSD)患儿的临床表型、生化、影像检查以及分子诊断,提高临床医生对疾病的认识。方法分析24例临床诊断为46,XY DSD患儿的临床表现、辅助检查及基因学检测等资料,并对临床特点进行归纳总结。结果社会性别男性19例,女性5例,年龄2月至16岁。SRD5A2基因突变3例,AR基因突变2例、GHD7、DHX37、CYP17A1、SEMA3A、TACR3、NR5A1基因突变各1例。低促性腺激素性性腺发育不良7例、5α还原酶缺乏症6例,隐睾导致性腺功能低下3例,雄激素不敏感综合征2例,NR5A1基因突变导致的性发育异常1例,DHX37基因突变导致性发育异常1例,17α羟化酶缺乏症1例,3例患儿暂未能明确诊断。结论46,XY DSD患儿临床表现及病因复杂,高通量二代基因测序对病因诊断具有重要价值。

SRD5A2基因突变导致一家族46,XY DSD的报道

确认SRD5A2基因p.Q6X/p.H232R突变为家族46,XY DSD致病原因,建立针对家族46,XY DSD的产前诊断和遗传咨询体系。方法 对家族46,XY DSD患者进行相关临床检查、家系调查、染色体核型分析和基因测序。结果 家族两名46,XY DSD患者均携带SRD5A2基因p.Q6X/p.H232R复合杂合性突变,另一名正常女孩也携带该基因突变位点。结论 SRD5A2基因p.Q6X/p.H232R突变是该家族46,XY DSD的遗传学病因,男性携带该复合杂合性突变会致病,女性携带该突变不产生不良影响。

NR5A1基因突变的46,XY性发育异常合并肥胖及高胰岛素血症一例

46,XY性发育异常(disorders of sex development,DSD)是一种遗传学性别、表型性别和性腺性别不一致的先天性疾病,确诊该病的关键是基因检测。回顾分析1例46,XY DSD患者,患者社会性别为女性,因查体发现性腺发育异常就诊。患者46,XY DSD合并肥胖及高胰岛素血症,致病基因为类固醇生成因子-1(steroidogenic factor 1,SF-1,又称NR5A1),突变位点为c.1095_1096insTCGG(p.Q366Sfs*22),对该基因进行遗传学分析,该位点所致的基因突变可能与肥胖及糖尿病相关。行腹腔镜双侧隐睾切除术+外阴整形术+阴蒂切除术,维持患者女性社会性别。从遗传学角度检测病因可为46,XY DSD的临床诊治提供指导及依据。

NR5A1基因新突变致46,XY完全性性腺发育不良患者的临床诊治与遗传学分析

目的探讨由NR5A1基因新突变致46,XY完全性性腺发育不良(46,XY CGD)患者的临床特征及分子遗传学机制。方法回顾性分析1例社会性别为女性、染色体核型为46,XY患者的临床资料,并进行全外显子组及线粒体组基因检测。结果患者阴蒂肥大,存在尿道口及阴道口,且两者间无共同通道;超声提示存在始基子宫、双侧卵巢显示不清;性腺活检提示性腺为发育不良的睾丸组织;染色体核型为46,XY;全外显子组及线粒体组基因检测提示9号染色体上的NR5A1基因出现新的杂合错义突变,变异信息为:c.205C>T:p.Arg69Cys;母亲未携带该基因变异。结论46,XY CGD临床表现多样,NR5A1基因变异是其重要病因之一,为明确该病的临床诊断及发病机制提供依据。

1例罕见嵌合型47,XXY/46,XY克氏综合征伴低促性腺激素性性腺功能减退症

1病例报告患者男,32岁,结婚2年,女方系再婚,曾有生育史,排除女方因素至今未孕。男方有1个弟弟,未婚,查体未见异常。询问其病史发现患者夫妇婚后2年因患者性欲低下,勃起功能障碍性生活次数较少,再次询问病情,未见嗅觉和味觉异常。查体:患者男性面容,胡须稀少,身体四肢长,皮肤细腻,声音较女性化,未见明显喉结,乳房肥大。专科检查提示:阴茎短小,阴毛稀疏,阴囊内未触及睾丸。辅助检查:(1)精液检测。3次常规精液分析离心沉淀后未见精子。

DNA多态性诊断额外染色体和46,XX/46,XY嵌合体起源

目的 :了解额外染色体和 4 6 ,XX/ 46 ,XY嵌合体的起源。 方法 :用短重复序列 (STR)分别对核型为 4 7,XX ,+2 1和 4 6 ,XX的一对孪生姐妹、4 7,XY ,+13男婴、4 6 ,XX/ 46 ,XY嵌合体的患儿进行检测。 结果 :4 7,XX ,+2 1和4 6 ,XX的孪生姐妹 15个STR位点检测显示有 8个位点不一致 ,孪生姐姐的D2 1S11位点有 3个微卫星标记物 ,其中2个源自母亲。 4 7,XY ,+13患儿的D13S317位点有 3个微卫星标记物 ,其中 2个源自父亲。 4 6 ,XX/ 46 ,XY患儿 8个位点显示父源的 2个微卫星标志物 ,13个位点显示母源的 1个标记物。 结论 :4 7,XX ,+2 1和 4 6 ,XX为双卵孪生姐妹 ,孪生姐姐额外 2 1号染色体源自母亲的第一次减数分裂不分离。 4 7,XY ,+13患儿额外 13号染色体源自父亲的第一次减数分裂不分离。 4 6 ,XX/ 46 ,XY患儿检测结果可解释为其母卵子经孤雌分裂产生了 2个DNA相同的配子 ,分别与X和Y精子受精 ,产生 2个合子在发育的早期阶段融合成 1个胚胎。

国内外45,X/46,XY混合型性腺发育不全患者临床特征的比较分析

目的总结和比较中国、南美洲及欧洲人群45,X/46,XY混合型性腺发育不全(45,X/46,XY MGD)患者的临床特点。方法分析解放军总医院收治的7例45,X/46,XY MGD患者的临床特征,与北京协和医院总结的中国病例、巴西的南美洲及挪威和丹麦的欧洲人群病例的临床特征进行对比分析。结果国内外45,X/46,XY MGD患者普遍身材矮小、面部多痣、存在较低的发际线等与特纳综合征相似的临床表现,易合并心脏、肾脏等内脏畸形,患者多表现为外生殖器表型不明确,性腺表现形式多样;实验室检查多表现为促性腺激素水平升高,性激素水平降低。45,X/46,XY MGD的治疗主要为手术切除有肿瘤发生风险的性腺组织,用生长激素促进患者的身高增长以及使用性激素替代治疗。但国内外患者在就诊原因和诊断年龄上有较大差异,国人多以生长发育迟缓就诊,国外患者就诊原因多样,除生长发育迟缓外,还包括外生殖器畸形、不孕、胎儿染色体异常等。国外患者多在产前或是出生时就诊断45,X/46,XY MGD,而中国患者平均诊断年龄较国外患者大4.7岁。结论国内外45,X/46,XY MGD患者临床表现差别不大,但中国患者就诊年龄较大,主要以生长发育迟缓就诊。

56例46,XY单纯性腺发育不全临床特点分析

目的:探讨46,XY单纯性腺发育不全患者的临床特点,以进一步提高对该病的认知与诊治水平。方法:回顾分析2007年1月至2015年3月北京协和医院妇产科收治的56例46,XY单纯性腺发育不全且行腹腔镜下性腺切除术患者的临床资料。结果:所有患者的社会性别均为女性,平均年龄(21.1±5.2)岁。53例(94.64%)患者以无自主月经来潮就诊。51例(91.07%)患者乳房发育在Ⅲ级以下,53例(94.64%)患者腋毛稀疏或无,48例(85.72%)患者阴毛稀疏或无。47例(83.93%)患者外阴发育幼稚,3例(5.36%)患者阴蒂稍大。患者促性腺激素水平升高,雌二醇及睾酮处于低水平。术中所有患者均可见子宫,8例患者输卵管发育不良,余48例输卵管发育正常;性腺外观绝大部分为条索状。病理提示,12例(21.43%)患者合并性腺肿瘤。结论:46,XY单纯性腺发育不全具有较典型的临床特点,及时明确诊断并尽早行性腺切除以防性腺恶变具有重要的临床意义。

46,XY单纯性腺发育不全合并性腺肿瘤5例分析

目的 探讨46,XY单纯性腺发育不全（PGD）合并性腺肿瘤的临床特点、诊断和治疗。方法 北京协和医院妇产科2009年1月至2013年8月收治且行手术治疗的PGD病例16例,其中合并性腺肿瘤病例5例,对其临床病例资料进行回顾性分析。结果 PGD的性腺肿瘤发生率为31.2%（5/16）,肿瘤类型为性腺母细胞瘤（1例）、精原细胞瘤合并性腺母细胞瘤（2例）、无性细胞瘤（1例）及绒毛膜上皮癌（1例）,平均发现肿瘤年龄（16.0±2.9）岁（13~20岁）,临床表现包括原发性闭经（4例）,无阴腋毛、乳房不发育（2例）,不同程度阴腋毛或乳房发育（3例）,其中3例以性腺肿瘤为首要表现。4例血清卵泡刺激素（FSH）水平升高明显（范围44.7~161.9U/L）,而肿瘤标记物包括甲胎蛋白（AFP）、糖链抗原125（CA125）、β-HCG水平正常。所有病例均手术切除双侧性腺：2例为初次手术后诊断为PGD,行再次手术切除条索性腺;1例术前诊断,肿瘤分期手术同时行双侧性腺切除;另2例行性腺切除时发现性腺肿瘤。结论 46,XY单纯性腺发育不全的性腺发生肿瘤风险高,一经诊断应尽早预防性手术切除双侧性腺;青少年女性生殖细胞肿瘤患者存在第二性征不发育或发育欠佳、原发闭经或FSH水平异常升高时,应及时进行染色体核型分析明确是否为PGD,以减少不必要的再次手术风险。

45,X/46,XY嵌合体性发育异常诊治进展

45,X/46,XY嵌合体性发育异常是临床上比较少见的疾病,其发生机制可能与Y染色体微缺失、Y染色体性别决定基因(SRY)或其他性别决定基因发生突变或调节异常有关。患者的临床表型特点主要为外生殖器及性腺发育异常、身材矮小伴或不伴Turner综合征相关表型异常。细胞及分子遗传学检查可明确诊断,外生殖器男性化评分、激素水平测定、影像检查、腹腔镜探查及性腺活检等对指导后续治疗具有重要意义。在患者的性别分配、激素补充治疗、是否行性腺切除、手术干预的时机及方式等方面仍有很多争议。多学科综合诊断及个体化的治疗原则虽已逐渐成为共识,还应更好地实施。

染色体核型为45,X/46,XY的Turner综合征2例报道

本文对2例表型女性、染色体核型为45,X/46,XY的Turner综合征患者进行报道,并从发生率、发生机理、临床表现及治疗等方面进行相关文献的复习,以引起临床对此类患儿更多了解和关注。

46,XY女性性发育异常的遗传学病因研究进展

46,XY女性性发育异常(46,XY DSD)是一种罕见的先天性遗传学疾病,根据发生机制主要包括性腺分化发育异常和雄激素合成或功能障碍两方面。其遗传背景复杂,与多种遗传因素相关,性腺分化发育异常与SRY、WT1、SF1、SOX9、DAX-1、DMRT1等基因相关;CYP17A1、SRD5A2等基因突变可引起参与雄激素合成的酶发育异常,从而导致雄激素合成障碍;雄激素功能障碍主要与雄激素受体(AR)基因相关。该病在临床表现有很大的异质性,包括完全性性腺发育不良、部分性性腺发育不良及睾丸退化综合征。早期发现、明确病因对患者的治疗选择、预后和遗传咨询具有重要的意义,本文对引起46,XY DSD的相关基因及临床表现进行综述。

荧光原位杂交技术在性反转诊断中的应用价值(附3例46,XY性反转女性病例报道)

目的评价荧光原位杂交技术(FISH)在性反转诊断中的应用价值。方法用常规G显带方法分析3例生殖器发育障碍的社会性别为女性患者的外周血染色体核型,并采用FISH分析其X、Y染色体。结果FISH结果与G显带核型一致,3例患者均为46,XY女性性反转。结论FISH对于性反转颇具诊断价值,对中期分裂相有限及分散不佳的染色体标本均可作出明确诊断。

46,XY女性性反转患者SRY基因的两个新突变类型(英文)

Y染色体上的性别决定区域———SRY基因作为睾丸决定因子,可以调控男性性别发育过程。SRY基因是一种转录因子,属于带有高迁移率族蛋白家族,该家族成员包含能与DNA结合的HMG盒基序。已知SRY基因的缺失和点突变是造成XY女性性反转的病因之一。通过筛查10位中国46,XY女性性反转病人SRY基因的开放阅读框区域,探寻新的突变类型。用标准方法从外周血中抽提gDNA,通过聚合酶链式反应扩增SRY基因中部的609bp的DNA片段。扩增后的PCR片段被克隆到pUCm T载体中,在ABI3773自动测序仪上完成测序。运用限制性内切酶酶切分析的方法验证DNA测序的结果。结果表明,在两个患者的SRY基因中分别发现了新的核苷酸点突变,并都导致氨基酸替代。一个突变发生在SRY基因的5′端HMG盒外的核苷酸第113位腺嘌呤(A)被鸟嘌呤(G)取代,并导致谷氨酸被甘氨酸替换;另一个突变是第387位核苷酸发生T被A替换,该突变引起第129位的酪氨酸变成终止密码,她父亲的SRY序列被证明是正常的野生型。通过查询文献和人类基因突变数据库(HGMD),这两个突变都是以前未见报道过的新型SRY基因突变,并使因核苷酸替换引起SRY基因突变总数增加到45。

46,XY性发育异常与单基因变异的相关性研究

目的探讨46,XY性发育异常(disorders of sex development,DSD)的不同表型与单基因变异的关联性。方法收集2018年2月至2018年11月间浙江大学医学院附属儿童医院137例临床诊断为46,XYDSD的病例,并提取外周血基因组DNA。采用液相捕获技术靶向捕获2742个疾病基因,通过高通量测序和生物信息学方法获取基因编码区和临近10bp区域的变异,参考ACMG分类标准进行分级。将测试病例按临床表型分为“隐睾或小睾丸、尿道下裂、小阴茎或隐匿性阴茎、多种DSD表型、性别模糊、综合征型DSD”六组。计算不同表型与基因变异对46,XYDSD的阳性检出率、辅助诊断率。结果137例中有62例检出具备临床参考价值的变异,涉及SRD5A2、AR、NR5A1、AMH、FGFR1、PROKR2、DMRT1、MAmLD1、WT1、ZEB2、AKR1C2、CHD7、CYP17A1、DMRT2、FGD1、FRAS1、GATA4、MAP3K1、POR、SAMD9、TACR3、VANGL1、WNT5A共23个基因,综合阳性检出率为45.26%。62例中36例检出能解释临床表型的基因变异,涉及SRD5A2、AR、NR5A1、AMH、FGFR1、PROKR2、DMRT1、MAmLD1、WT1、ZEB2共10个基因,辅助诊断率为26.28%。隐睾或小睾丸、尿道下裂、小阴茎或隐匿性阴茎、多种DSD表型、性别模糊、综合征型DSD的阳性检出率分别为8.33%、26.32%、38.71%、57.14%、86.36%、66.67%,其辅助诊断率分别为0.00%、15.79%、16.13%、28.57%、63.64%、50.00%。结论单基因变异是46,XYDSD的重要遗传学病因之一,基因变异的阳性检出率和辅助诊断率均与临床表型的多样性及严重程度呈正相关;靶向捕获疾病基因联合高通量测序可作为“性别模糊、综合征型DSD、多种DSD表型”46,XYDSD遗传学测试的首选方法。