新型吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮类PDE5抑制剂的合成及其活性研究

设计并合成了一系列以吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮为母核的PDE5抑制剂。通过放射性同位素法测定了其对PDE5的抑制活性,并计算半数有效抑制浓度(IC_(50)),随后对目标化合物进行了PDEs亚型选择性评价。化合物结构经核磁共振及质谱表征确认。活性评价结果显示,所合成的化合物对PDE5均具有一定的抑制活性,其中6-苄基-1-(4-苯基丁基)-1,5-二氢-4 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮表现出最强的PDE5抑制活性,其IC_(50)达到90 nmol/L,具有发展成为PDE5抑制剂的潜力。

新法氘代溴苯-d_5的合成与表征

以氘代苯（Ｃ６Ｄ６）及单质溴（Ｂｒ２）为原料，铁粉（Ｆｅ）及单质碘（Ｉ２）为催化剂，同时改进了常规溴苯合成中粗产物的后处理工序，最终合成出了产率达７２．５％ 、氘代率达９９．２％ 的氘代溴苯（Ｃ６Ｄ５Ｂｒ）。采用付立叶变换红外光谱仪及激光拉曼光谱仪对Ｃ６Ｄ５Ｂｒ的振动光谱特性进行了研究，此外亦采用相对重量校正因子１Ｈ－核磁共振波谱法对样品氘代率的测定进行了探讨。

5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成

以苄胺为原料,经过取代,缩合,水解,脱保护等步骤,设计合成了一系列新型的5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶类化合物。通过1H NMR,13C NMR,MS和元素分析确证了其结构。并且对其体外抗肿瘤活性进行了研究,发现该类化合物对乳腺癌细胞MCF-7具有一定的抑制活性,其中化合物10a和10d的抑制活性达到了中效水平。

碱性橙Ⅱ-D_5的合成研究

以苯胺-D5为前体,经重氮化后和间苯二胺偶合,然后高温转位得到标题化合物。按消耗的苯胺-D5计算,其收率为75.8%。产品结构经质谱和核磁共振波谱等表征确定,纯度99.2%,氘同位素丰度99.1 atom%D,可作为食品安全领域检测用内标试剂。

手性5-l-氧基丁内酯并[3,4-d]-3-取代基-异噁唑啉类化合物的合成

研究了手性元 5 -( R) -( l-氧基 ) -2 ( 5 H ) -呋喃酮与取代苯甲醛肟以次氯酸钙作为氧化剂进行的区域选择性原位 1 ,3 -偶极环加成反应 ,同步生成两个新的手性中心 ,得到了一系列光学纯丁内酯并 [3 ,4-d]-3 -取代基 -异唑啉类化合物 ;应用波谱学手段及 X射线单晶衍射法确证了产物的绝对构型 ,并对产物的核磁共振氢谱规律性加以总结 .

6-烷基-7-亚胺基-2-硫代-2,3,6,7-四氢噻唑并[4,5-d]嘧啶的合成、晶体结构与生物活性

通过3-苯基-5-氰基-2-硫代-2,3-二氢-4-乙氧亚甲胺基噻唑(5)与伯胺反应,经中间体甲脒关环,合成了10种新的噻唑并[4,5-d]嘧啶类化合物6a～6j.所有化合物的结构均经1HNMR,IR和元素分析进行了表征,并且采用X射线单晶衍射分析方法进一步测定了化合物6i的结构.初步的生物活性试验表明,部分标题化合物具有一定的杀菌或除草活性.

地西泮-D_5中间体的简便合成

报道了一种合成氘代地西泮中间体的新方法。以2-氨基-5-氯苯甲酸为原料,经环化、格氏反应、水解、酰化、环合等反应合成了氘代地西泮中间体7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d_5)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮(1),其结构经~1H NMR和HR-MS(ESI)确证。1只需经一步甲基化反应即可合成地西泮-D_5。

CCR5-D32杂合性对HIV-1感染者高效抗逆转录病毒治疗病毒学反应与免疫学反应影响的meta分析

目的评价趋化因子受体5-D32（CCR5-D32）杂合性对HIV-1感染者高效抗逆转录病毒治疗病毒学反应与免疫学反应的影响。方法在Pub Med,Web of Science和China Biology Medicine数据库检索,文献收索至2015年10月1日。结果按照入选标准,有11篇文献入选病毒学反应分析,4篇文献入选免疫学反应分析。CCR5-D32杂合性人群病毒学反应较高（O^R=1.24;95%CI=1.15～1.35;P=0.000）,免疫学反应也较高（O^R=1.17,95%CI=1.04～1.31,P=0.009）。病毒学反应亚组分析,在至少1年的观察期以及具有稍高的HIV RNA检测门槛的研究中,CCR5-D32杂合性与较高的病毒学反应具有相关性。由于文献少,免疫学反应分析中无法进行亚组分析。结论 CCR5-D32杂合性人群病毒学反应较高。其与免疫学反应的相关性由于文献偏少仍需进一步证实。

微波辐射合成5-氨基-噻唑[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮

以硫脲和氯乙酸为原料,在无溶剂和350 W微波辐射4 m in条件下,缩合生成中间体2,4-噻唑烷二酮(Ⅰ)产率91.5%;随后在无溶剂和400 W微波辐射5 m in条件下,通过V ilsm e ier甲酰化反应,生成中间体4-氯-5-甲酰基噻唑-2(3H)-酮(Ⅱ),产率86.7%;最后以正丙醇为溶剂,450 W微波辐射7 m in条件下,成环得到5-氨基-噻唑[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(Ⅲ),产率80.5%。反应总产率为63.9%。合成产物与中间体的结构经1HNMR,MS和元素分析确认。

2,6-二(4-氯甲基苯基)苯并[1,2-d;5,4-d′]二噁唑的合成

2,6-二(4-氯甲基苯基)苯并[1,2-d;5,4-d′]二噁唑是含有两个苄基氯的双官能团芳杂环化合物,是合成聚对苯乙炔类发光材料的重要中间体。分别以对甲基苯甲酸和对氯甲基苯甲酸以及对氰基氯苄为主要原料,与4,6-二氨基间苯二酚盐酸盐进行环合反应,合成了2,6-二(4-氯甲基苯基)苯并[1,2-d;5,4-d′]二噁唑,并采用IR,1H NMR和元素分析等分析方法对产物结构进行了确认。同时研究了各步操作对其收率与产物纯度的影响。

稳定同位素标记苏丹红Ⅰ-D_5的合成研究

以廉价易得的苯-D6为起始原料,经硝化、还原、重氮化、偶合生成苏丹红Ⅰ-D5。以消耗的苯-D6计算,苏丹红Ⅰ-D5的总收率可达82.2%。采用1HNMR和ESI-MS等确定产品结构信息,产品的同位素丰度为99.1 atom%D,纯度为99.5%。该化合物可作为食品安全检测领域非法添加物质苏丹红Ⅰ检测的稳定同位素内标试剂。

3-苄基-4-(4-氯苯基)-3,7-二氢-5H-异苯并呋喃并[5,6-d]咪唑-5-酮的合成及结构表征

以4-咪唑丙烯酸为原料,经过酯化、N烷基化、还原、缩合、D-A成环、芳香化等一系列的反应合成3-苄基-4-(4-氯苯基)-3,7-二氢-5H-异苯并呋喃并[5,6-d]咪唑-5-酮.目标化合物的结构经1H NMR和LC-MS确证.

藏药景天祛斑胶囊中2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖苷和红景天苷的含量测定

目的:建立景天祛斑胶囊中2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖苷和红景天苷的含量测定方法。方法:Hy-persil-ODS2 C18(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱,2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖苷采用RP-HPLC法,流动相为乙腈-水(25∶85),检测波长:320nm,流速:1mL/min;红景天苷采用HPLC法,以乙腈-磷酸为流动相进行梯度洗脱,检测波长:225nm,流速:1mL/min。结果:在色谱试验条件下,2,3,5,4′-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖苷在0.2626μg^1.313μg范围内呈良好的线性,平均加样回收率为98.74%,RSD=1.48(n=9)。红景天苷在0.1208μg^0.6040μg范围内呈良好的线性,平均加样回收率98.14%,RSD=1.39%(n=9)。结论:方法简单,准确,灵敏,能有效控制景天祛斑胶囊的质量。

2,6-二(4-氨基苯基)苯并[1,2-d;5,4-d']二口恶唑的合成

以4,6-二氨基-1,3-苯二酚盐酸盐和对氨基苯甲酸为原料,在多聚磷酸介质中,合成2,6-二(4-氨基苯基)苯并[1,2-d;5,4-d']二口恶唑,并利用红外光谱进行结构表征.考察反应温度、反应体系中P2O5质量分数、重结晶溶剂的选择以及还原剂SnCl2用量对产率的影响,得出最佳反应条件为:在氮气保护下,脱除HCl的最佳时间是18 h;多聚磷酸中w(P2O5)=82.5%;反应的最佳温度为200℃;重结晶试剂采用水;SnCl2用量为0.5 g时的产率最高,产率大于90%.

有机发光材料中间体5,10-二氢-5-苯基苯并[b]吲哚并[2,3-d][1]苯并氮杂䓬的合成工艺

为了优化合成有机发光材料中间体5,10-二氢-5-苯基苯并[b]吲哚并[2,3-d][1]苯并氮杂䓬,以苯胺,2-溴苯乙酸为原料,合成2-(2-(苯基氨基)苯基)乙酸;然后与乙醇酯化,生成2-(2-(苯基氨基)苯基)乙酸乙酯;后与对甲基苯磺酰氯反应保护氨基生成2-(2-(N-苯基-N-对甲苯磺酰胺基)苯基)乙酸乙酯;其后在三氯化铝作用下环化生成5,11-二氢-10H-二苯并[d,f]氮杂䓬;最后在乙酸中与N,N-二苯基肼反应生成目标产物5,10-二氢-5-苯基苯并[b]吲哚并[2,3-d][1]苯并氮杂䓬。经^(1)HNMR光谱鉴定,产物与5,10-二氢-5-苯基苯并[b]吲哚并[2,3-d][1]苯并氮杂䓬结构一致。该合成工艺简单,原料廉价易得,适合工业化生产。

8-氨基苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶类衍生物的合成与表征

以5-硝基水杨醛为原料,经过氰基化、醚化、两次成环、氯代等反应合成11个新型的8-位氨基取代苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶类化合物,利用1HNMR、13CNMR、IR和MS对其结构进行了表征,并对该反应条件进行了探索,得出最优的反应条件。

改进YOLOv5s的小目标烟雾火焰检测算法

针对复杂环境中,烟雾火焰检测存在精度低,小目标检测困难等问题,提出一种改进的基于YOLOv5s的小目标烟雾火焰检测算法。基于公开数据集自建了9981张不相似的烟雾火焰图像数据集,解决现有数据集的限制,提高了模型的训练效率与泛化能力;在网络中添加3-D注意力机制SimAM,增加算法的特征提取能力,而且没有增加额外的参数;修改网络中的Neck结构,将三尺度检测改为四尺度检测,并结合了加权双向特征金字塔网络(BiFPN)结构,对特征融合过程进行修改,提高小目标的检测能力与特征融合能力;通过遗传算法来优化网络中的部分超参数,进一步模型的检测能力。实验结果表明,改进后的算法比原始YOLOv5s算法平均检测精度提高了7.2%,同时对小目标检测精度更高,误检漏检等情况减少。

四氢吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶类希夫碱的合成及抗肿瘤活性

为了得到对表皮生长因子受体(EGFR)抑制活性和抗肿瘤活性优良的四氢吡啶并噻吩并嘧啶类衍生物,通过Gewald、环化、氯化、亲核取代和缩合反应合成了9个四氢吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶类希夫碱衍生物。初步的生物活性结果表明,将活性单元希夫碱引入到四氢吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶骨架能够增强其抑酶活性以及抗肿瘤活性,其中希夫碱单元为杂环的6f~i抑制EGFR和抗肿瘤活性要优于苯环衍生物(6a~e)。尤其是二茂铁基化合物6i展现出了最强活性,其抑制EGFR的效果与阳性药物拉帕替尼(Lapatinib)相当,而抑制MDA-MB-231(IC_(50)=5.2±0.47μmol·L^(-1))的活性则分别是阳性药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和他莫昔芬(TAM)的1.7和3.5倍。

新环6-甲基咪唑[1,2-d]并-1,2,3,4-噻三唑-5-羧酸衍生物的合成

目的:为了寻找抑制细胞分裂周期磷酸酯酶CDC25B的抗肿瘤新药,设计和合成6-甲基-咪唑[1,2-d]并-1,2,3,4-噻三唑-5-羧酸衍生物是有意义的。方法:以5-氨基-1,2,3,4-噻三唑和溴代乙酰乙酸乙酯为原料,经过关环,肼解,缩合等反应合成目标化合物。结果:合成了5种新的化合物。结论:所得化合物,通过元素分析、IR、1H NMR和质谱分析确定了其结构,并且化合物3和4a对CDC25B的抑制率(%抑制率)分别为85.4和82.3,具有一定的生物活性。