ABCC8基因复合杂合突变致儿童KATP-HI 9例临床分析

目的分析ABCC8基因复合杂合突变导致的儿童ATP敏感钾通道型先天性高胰岛素血症(KATP-HI)的临床特征及遗传学特征。方法收集2012年5月—2017年8月北京儿童医院内分泌遗传代谢科诊治携带ABCC8基因复合杂合突变的9例KATP-HI患儿为研究对象,回顾性分析其临床特征、致病基因携带情况、治疗与随访资料。结果9例患儿均携带ABCC8基因复合杂合突变,突变类型包括错义突变(12/18,66.7%)、无义突变(4/18,22.2%)和移码突变(2/18,11.1%)。其中,新生儿期起病6例(66.7%),生后1~6个月内起病2例(22.2%),生后6个月后起病1例(11.1%)。正常出生体质量儿2例(22.2%),巨大儿6例(66.7%),低出生体质量儿1例(11.1%)。9例患儿中,8例曾应用二氮嗪试验性治疗,其中无效5例(62.5%),有效3例(37.5%)。4例曾应用奥曲肽治疗,均有效。经长期随访,3例患儿自行缓解,2例患儿需长期应用奥曲肽治疗,3例患儿通过少量多餐饮食控制血糖,当空腹时间延长时,偶有低血糖发作,失访1例。结论中国KATP-HI儿童的ABCC8基因复合杂合突变类型多样,以错义突变为主。携带ABCC8基因复合杂合突变的患儿多为巨大儿,多于新生儿期发病。该型患儿多对二氮嗪治疗不敏感,部分对奥曲肽治疗有效。随着病程进展,部分患儿可获得自行缓解。

ATP结合盒转运蛋白亚家族C成员8基因突变相关疾病研究进展

ATP结合盒转运蛋白亚家族C成员8 (ATP binding cassette subfamily C member 8,ABCC8)基因编码磺脲受体1 (sulfonylurea receptor 1,SUR1)亚基,该亚基是腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)敏感性钾离子通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP通道)的一部分。在胰岛β细胞中,SUR1亚基通过影响KATP通道调控胰岛素分泌。ABCC8的致病突变主要包括激活和失活突变两种类型,不同类型、相同类型不同结构域的突变引起疾病的临床表现、生化特征都不尽相同。对典型的临床表现及基因突变特点之间关系的深入认识有助于对该类疾病的精准诊断与治疗。

先天性高胰岛素血症18例临床特征和遗传学分析

目的对先天性高胰岛素血症(CHI)的临床特征及致病基因携带情况进行总结及分析。方法选取2015年12月—2018年10月北京儿童医院内分泌遗传代谢科收治临床先天性高胰岛素血症患儿18例为研究对象,对患儿的临床特征、致病基因携带情况、诊疗经过和后期随访资料等进行回顾性分析。结果18例患儿中,男7例,女11例,起病年龄生后1 d~1岁2个月,中位起病年龄为45 d,出生体质量2.7~4.9(3.74±0.68)kg;足月胎龄儿10例,巨大儿8例。携带ABCC8基因或GULD1基因突变7例(38.9%),未发现已知CHI相关致病基因突变11例。3例患儿携带ABCC8基因突变:2例(1例为巨大儿,1例出生体质量正常,均于生后第1天起病,均对二氮嗪治疗无效)携带ABCC8基因复合杂合突变,突变均分别遗传自父亲或母亲;另1例患儿携带父系遗传ABCC8基因突变,患儿于生后第3天起病,出生体质量正常,对二氮嗪治疗无效。4例患儿携带GULD1基因新生杂合错义突变,起病年龄生后1 d~1岁2个月,对二氮嗪治疗均有效,经长期随访,其中2例患儿确诊为癫痫。结论中国CHI患儿中,ABCC8基因和GULD1基因突变可导致CHI的发生。携带ABCC8基因突变者通常起病较早,多对二氮嗪治疗无效。携带GLUD1基因突变的患儿起病相对较晚,均对二氮嗪治疗有效,有发生癫痫的倾向。

婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症9例临床和基因突变分析

目的分析婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症(PHHI)的临床表现、遗传学特点和基因突变特点。从基因水平了解PHHI的致病因素,以达到基因诊断和遗传咨询的目的。方法对9例PHHI患儿临床表现及检查结果进行分析。提取患儿外周血基因组DNA,利用聚合酶链式反应(PCR)先扩增外周血ABCC8和KCNJ11基因外显子所在片段,对扩增片段进行正向序列测定,以检测突变。结果 2例患儿KCNJ11基因突变,1例患儿KCNJ11外显子第101位点G→A纯合突变(R34H),1例患儿KCNJ11外显子第91位点C→T杂合突变(R31W);2例患儿ABCC8基因突变,1例患儿ABCC8外显子31第3832位点出现G→A杂合突变(G1255S),1例患儿AB-CC8外显子12第1861位点出现C→T杂合突变(R598X)。结论发现4例患儿的基因突变,并发现一个国内外尚未见报道的ABCC8新突变(G1255S),为临床治疗、遗传咨询及产前诊断提供依据。

ABCC8突变致年轻的成年发病型糖尿病12亚型二例报道

分析2例MODY12患者临床资料,使用二代高通量测序法检测先证者基因,Sanger测序法验证其亲属。先证者1及其母存在ATP结合盒亚家族C成员8(ABCC8)基因c.1337T>C(p.I446T)杂合突变,先证者2及其母、妹均存在ABCC8基因c.4190C>T(p.T1397M)、c.1723G>A(p.V575M)双杂合突变,其中c.4190C>T(p.T1397M)为新发突变。

ABCC8基因突变致新生儿糖尿病1例并文献复习

目的探讨新生儿糖尿病(neonatal diabetes mellitus,NDM)患儿的临床特征及基因测序结果,为临床诊疗提供依据。方法分析河北省人民医院2021年1月确诊的1例NDM患儿的临床资料,对其外周血进行DNA基因测序,并对相关文献进行复习。结果患儿出生体质量2.2 kg,生后第2天发现血糖高,胰岛素、C肽水平降低,经胰岛素治疗14 d后仍有高血糖症状,符合NDM诊断。基因检测提示:ABCC8基因存在新生复合杂合的错义突变:c.752G>A(p.G251E)、c.772A>G(p.R258G),磺脲类药物对该患儿治疗有效。结论NDM是一种罕见的单基因遗传性疾病,临床表现缺乏特异性,因此无论是确诊还是疑似NDM的患儿,都应积极进行基因检测,对临床诊治和预后都有重要意义。

ABCC8基因突变致ATP敏感性钾通道型先天性高胰岛素血症一例家系分析

对1例临床诊断为先天性高胰岛素血症的患儿家系进行ABCC8、内向整流钾通道6．2（KCNJ11）、谷氨酸脱氢酶1（GLUD1）基因突变分析，结果于患儿ABCC8基因第10外显子发现一个1484G〉A杂合失活突变，该突变可导致磺脲类药物受体1（SUR1）蛋白第495位精氨酸残基被谷氨酰氨所取代。患儿父亲携带有同样的杂合突变，但无低血糖表现，故为无症状携带者。患儿母亲该位点基因型正常，提示该患儿携带的突变基因系父系遗传，据此初步推断该患儿胰腺的病理学分型为局灶型。

一例新生儿糖尿病患儿的ABCC8基因突变分析

目的分析1例新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus，NDM）患儿的临床特征，检测其家系的ABCC8基因，为诊疗提供依据。方法收集1例1月龄NDM患儿临床资料并对该患儿及其家系成员进行基因测序。结果患儿血糖明显升高，C肽、胰岛素降低，尿糖、尿酮体阳性，糖尿病相关抗体5项均阴性，具有NDM典型的临床表现，中度脱水外观，血气分析提示代谢性酸中毒。基因检测示患儿及其父亲、哥哥、祖母携带ABCC8基因C．2690A〉T（p．D897V）杂合突变。予补液、胰岛素静脉给药等处理，酸中毒纠正后改胰岛素皮下注射治疗。随访8个月血糖控制欠佳，加予格列苯脲，血糖控制较前好转。结论该患儿ABCC8基因突变c．2690A〉T未见报道，格列本脲对其部分有效。

先天性高胰岛素血症4例临床诊治和致病基因分析

目的探讨先天性高胰岛素血症(congenital hyperinsulinism,CHI)新生儿的临床诊治和基因变异情况。方法选择2018年9月至2022年4月山东第一医科大学附属省立医院收治的CHI患儿的临床资料进行回顾性分析。结果共纳入4例CHI患儿,足月儿3例,均为巨大儿,早产儿1例。母亲患妊娠期糖尿病及低血糖家族史各1例。4例均以反应差为主要表现,3例有嗜睡,1例伴肌张力低,1例病程中出现抽搐、拒乳,1例颅脑MRI提示顶枕叶皮质异常信号。基因测序1例为KCNJ11基因c.799C>G纯合变异,3例ABCC8基因杂合变异,分别为c.4477C>T和c.3540C>G、c.683G>A、c.4536C>A,均为致病性变异。其中KCNJ11基因中c.799C>G和ABCC8的c.3540C>G、c.4536C>A变异位点为未报道过的新发变异。3例应用二氮嗪治疗,1例有效为KCNJ11基因变异,2例无效均为ABCC8基因变异。1例存在低血糖脑损伤的患儿家长放弃治疗;3例好转出院,随访至1岁,2例停药后血糖稳定,1例仍需间断口服葡萄糖维持血糖。结论CHI易导致低血糖脑损伤,临床上对巨大儿、有糖尿病及低血糖家族史的患儿生后应早期监测血糖,尽早识别CHI并积极治疗,基因变异不同对药物的治疗反应不同。

ABCC8/KCNJ11基因突变与新生儿糖尿病/先天性高胰岛素血症关系研究进展

新生儿糖尿病和先天性高胰岛素血症发生的最常见的遗传原因是ABCC8和KCNJ11基因突变。这两种基因编码ATP敏感性钾(KATP)通道的SUR1亚单位与Kir6.2亚单位。KATP通道通过将糖代谢、电位活动与细胞分泌胰岛素联系起来,维持血糖稳定。这两种基因突变导致胰岛素分泌异常,失活突变可导致胰岛素过度分泌,造成高胰岛素血症;激活突变可导致胰岛素分泌过少,同时引发与高胰岛素血症相反的表型,即糖尿病。这篇综述主要从KCNJ11和ABCC8基因突变在糖尿病及先天性高胰岛素血症的作用机制、临床特征、治疗等方面进行介绍。

新生儿糖尿病致病基因分析及其对疗效的影响

14例新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus）入选，比较胰岛素（n=5）和格列本脲（n=9）的疗效。扩增6例患儿KCNJll、ABCC8、INS基因并测序。共发现2例存在ABCC8基因突变，1例KCNJIl基因突变，1例为INS基因突变，1例为6q24甲基化减低，1例突变基因不清。9例新生儿糖尿病格列本脲治疗者8例血糖控制良好（88．9％）。5例采用胰岛素治疗后均失访或死亡。提示新生儿糖尿病胰岛素治疗依从性差，格列本脲可有效降低血糖。

七例先天性高胰岛素血症患者的临床特点和基因分析

目的对7例先天性高胰岛素血症（congenital hyperinsulinism，CHI）患者的临床特点及基因进行分析，为CHI患者家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。方法对7例CHI患者进行临床特征、致病基因及治疗效果等回顾性分析。结果7例患者在低血糖时（血糖0．7～2．39mmol／L），均有胰岛素的异常升高。检出了4例患者CHI相关基因突变，分别为母源性UCP2基因第4外显子区C．262C〉T（P．R88C）突变、GLUDl基因第12外显子区C．1495C〉A（p．G499C）自发突变、GLUD1基因第1外显子区c．1493C〉T（P．S498L）自发突变和母源性ABCC8基因第37外显子区C．4432G〉A（P．G1478R）突变，均为常染色体显性遗传。1例患者通过饮食可维持血糖；其余6例患者二氮嗪治疗有效。结论在本研究中，CHI患者基因诊断的阳性率为57．1％；轻型的CHI可用生玉米淀粉控制血糖；二氮嗪可以作为CHI患者的首选药物，安全有效。

四例先天性高胰岛素血症患儿的基因变异分析

目的对4例先天性高胰岛素血症患儿的家系进行基因变异分析,探讨其可能的致病原因。方法对4例患儿进行全外显子测序,并对变异位点进行Sanger测序验证。结果全外显子的测序检出ABCC8基因变异4个,GLUD1基因变异1个。例1 ABCC8基因存在c.382G>A杂合变异;例2 ABCC8基因存在c.698T>C和c.4213G>A复合杂合变异,同时合并15号染色体短臂14.9 Mb重复;例3 ABCC8基因存在c.331G>A杂合变异;例4 GLUD1基因存在c.955T>C杂合变异。其中ABCC8基因c.698T>C及GLUD1基因c.955T>C变异未见报道。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,ABCC8基因c.382G>A(p.Glu128Lys)、c.698T>C(p.Met233Thr)、c.4213G>A(p.Asp1405Asn)变异和GLUD1基因c.955T>C(p.Tyr319His)变异判定为可能致病性变异(PM1+PM2+PP3+PP4;PM1+PM2+PM5+PP3+PP4;PM1+PM2+PP3+PP4和PS1+PM1+PM2+PP3),ABCC8基因c.331G>A(p.Gly111Arg)变异判定为临床意义不明(PM1+PM2+PP4)。结论ABCC8基因和GLUD1基因变异可能为4例患者的致病原因,基因检测结果可为临床诊断和遗传咨询提供依据。

先天性高胰岛素血症56例临床特征及致病基因突变分析

目的 总结56例先天性高胰岛素血症（CHI）患儿的临床资料和基因突变情况，为CHI临床诊疗方案的确立提供理论依据。方法 选取首都医科大学附属北京儿童医院2002年2月至2016年1月收治的56例CHI患儿及其家系为研究对象，回顾性分析患儿的围生期情况、临床表现、相关辅助检查以及治疗、预后等临床资料，并应用PCR-DNA直接测序技术或二代测序技术对CHI相关致病基因进行测序分析。结果 56例患儿中，30例携带CHI已知致病基因。（1）23/56例（41.0%）患儿携带ABCC8和/或KCNJ11基因突变：携带复合杂合突变者4例，同时携带ABCC8和KCNJ11基因突变者1例，携带ABCC8母系遗传突变者1例，携带ABCC8父系遗传突变者12例，携带KCNJ11父系遗传突变者有1例，携带ABCC8新生突变者3例，遗传方式未明者1例。19例应用二氮嗪进行治疗，其中2例有效，7例无效，10例疗效待明确。（2）5/56例（8.9%）患儿携带GLUD1基因突变：其中4例曾应用二氮嗪进行治疗，均有效。（3）1/56例（1.7%）患儿携带GCK基因突变，为新生突变，对二氮嗪治疗有效。（4）1/56例（1.7%）患儿携带SLC16A1基因突变，为母系遗传，对二氮嗪治疗有效。结论 ABCC8基因突变和GLUD1基因突变是CHI的主要致病基因，GCK和SLC16A1基因突变所致CHI为罕见类型。多数ABCC8基因突变和KCNJ11基因突变对二氮嗪治疗无效。

三例新生儿糖尿病临床表型与基因分型诊断分析

收集并总结3例新生儿糖尿病(NDM)患儿资料,随访并分析其临床表型与基因突变特征。KCNJ11基因c.511A>G与ABCC8基因c.892C>T是NDM新发突变。磺脲类药物是K-ATP通道相关基因突变的NDM患者的有效治疗药物,可部分改善神经行为发育障碍。1岁以内血糖异常患儿应尽快明确基因诊断有助于指导治疗及判断预后。

K_(ATP)基因突变与先天性高胰岛素血症性低血糖

先天性高胰岛素血症性低血糖(congenital hyperinsulinemic hypoglycemia,CHH)是由于胰岛素失调和分泌过多所致,以低血糖为主要临床表现的一组罕见的异质性疾病,也是婴儿和儿童持续性低血糖症的最常见原因。约40%患儿检出相关基因突变,其中编码K_(ATP)的ABCC8或KCNJ11基因的失活突变最为常见。诊断延误和治疗不当可导致患儿发生永久性脑损伤。因此,尽早识别和正确诊治对于预防CHH脑损害至关重要。该文综述了K_(ATP)基因失活突变导致CHH的分子发病机制、ABCC8或KCNJ11基因突变对CHH患儿胰腺病变病理类型与低血糖严重程度和治疗方案选择的影响以及CHH的临床诊断和治疗最新进展,以提高临床医师对CHH的认识。

一例青少年起病的成人型糖尿病12型患儿的基因变异分析

目的通过对1例青少年发病的成人型糖尿病12型患儿进行基因变异分析,探讨其可能的分子发病机制。方法应用高通量测序技术进行基因变异检测,Sanger测序技术验证变异位点,将基因检测结果与遗传学数据库比对,遗传学软件进行功能预测及蛋白质结构预测。结果测序结果提示患儿及其母亲ABCC8基因第32外显子存在c.3976G>A杂合变异,导致第1326位氨基酸改变(p.Glu1326Lys),为错义变异。蛋白质结构预测为有害。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南评估,该变异为临床意义不明确。结论c.3976G>A变异是否为患儿的致病原因,有待进一步的功能研究和更多病例资料的证实,上述发现丰富了ABCC8基因的变异谱。