ACK1及其小分子抑制剂在肿瘤发生发展中的研究进展

ACK1 (活化的Cdc42相关激酶1)属于非受体酪氨酸激酶,是小G蛋白Cdc42的效应蛋白,可以被多种细胞外生长因子如EGF、PDGF和TGF-β激活。在癌症中,ACK1的基因扩增和过表达与肺癌、卵巢癌和前列腺癌等多种恶性肿瘤的不良预后和转移表型相关。针对ACK1的研究表明,通过开发针对ACK1的高效选择性小分子抑制剂,可为癌症治疗提供新的候选药物。本综述对ACK1激活方式及其在肿瘤发生发展中的作用进行了扼要描述,阐述了ACK1的小分子抑制剂的最新研究进展,并讨论和展望了这些抑制剂在临床前研究中的应用潜力。

老年人子宫颈鳞癌中ACK1和基质金属蛋白酶-14表达的关系

目的探讨老年人子宫颈鳞癌中ACK1和基质金属蛋白酶(MMP)-14的表达特征及关系。方法收集97例老年人子宫颈鳞癌标本作为观察组,65例老年人子宫肌瘤或子宫脱垂并行子宫全切术后慢性宫颈炎的上皮组织作为对照组,应用免疫组织化学技术检测两组中ACK1和MMP-14蛋白的表达。结果观察组中ACK1和MMP-14表达的阳性率明显高于对照组,观察组中ACK1和MMP-14表达的阳性率在不同病灶最大直径、不同淋巴结转移、是否累及阴道、是否伴脉管浸润分组的表达中差别有统计学意义(P<0.05)。观察组中ACK1和MMP-14的表达呈正相关性。结论老年人子宫颈鳞状细胞癌中ACK1和MMP-14具有协同作用和正向调节作用,ACK1可能通过降解细胞外基质发挥促肿瘤进展的作用。

过表达ACK1通过激活AKT信号通路促进肝癌细胞增殖的实验研究

目的:探讨ACK1(活化的CDC42结合激酶)对肝细胞肝癌(HCC)增殖影响的分子机制。方法:用q RTPCR法和Western blotting法检测细胞中ACK1 m RNA和蛋白的表达。用ACK1 sh RNA p RS质粒转染细胞法构建基因敲除模型。用免疫印迹法来检验肝癌细胞中ACK1对p-ACK1、AKT、p-AKT、MMP2和MMP9的调节效应。用流式细胞仪,凋亡蛋白酶3/7活力测定仪,Brd U渗入法,MTT法,检测肝癌细胞的凋亡、增殖能力。结果:肝癌细胞株SMMC-7721,Huh-7,Hep G2,BEL-7402和MHCC-97H细胞ACK1 m RNA和蛋白的表达明显比正常肝细胞LO2中要高,差异有统计学意义(P均<0.01)。肝癌细胞MHCC-97H中沉默ACK1可使活化态的AKT(p-AKT)明显减少,而非活化态的AKT量变化不大,差异有统计学意义(P<0.01)。在研究中,我们发现沉默ACK1可引起肝癌细胞MHCC-97H中作为AKT信号通路下游的MMP2和MMP9表达下调,差异有统计学意义(P<0.01)。此外,沉默ACK1可促进肝癌细胞MHCC-97H凋亡并抑制其增殖能力,差异有统计学意义(P<0.01)。结论:在肝细胞肝癌中,过表达ACK1通过激活AKT信号通路来促进肝癌细胞的增殖。

老年乳腺浸润性癌组织中ACK1、表皮生长因子受体和PTEN的表达及意义

肿瘤发生发展过程中涉及多种蛋白和基因的表达失调,尤其是癌基因的激活和抑癌基因的失活。ACK1蛋白(ACK1)具有癌基因的作用,其主要分布在胞质,是非受体的酪氨酸激酶,具有催化底物蛋白的功能〔1〕。近来研究显示其还具有调节细胞增殖、黏附和重组细胞骨架的作用〔2〕。表皮生长因子受体(EGFR)属酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族,是多种肿瘤DNA合成和细胞生长的催化剂。

ACK1在肿瘤发生发展中的研究进展

激活的cdc42相关酪氨酸激酶1(activated cdc42-associated tyrosine kinase 1,ACK1)作为一种非受体酪氨酸激酶,参与多种细胞生理活动,与许多肿瘤发生发展息息相关,在前列腺癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤中均高表达,并与转移、浸润和预后等相关。本文拟就ACK1的结构特点、生物学功能及其在各种肿瘤中发挥的作用进行简要综述。

ACK1在子痫前期孕妇胎盘中的表达及其对滋养细胞侵袭功能的调控

目的:探究ACK1(Activated Cdc42-binding Kinase)在子痫前期孕妇胎盘中的表达及其对滋养细胞侵袭功能的调控机制。方法:选取2017年8月1日-2018年8月1日于本院产科计划行剖宫产手术的32例子痫前期孕妇作为研究组,并选取同期32例正常足月孕妇作为对照组,分别收集两组胎盘组织。采取免疫组化(IHC)和蛋白免疫印迹法(WB)检测胎盘组织中ACK1的表达情况。滋养细胞株(HTR8/SV neo)分为常氧对照组(A组)、缺氧/富氧组(B组)及ACK1基因序列慢病毒敲降组(C组),通过Transwell实验分析检测各组细胞的侵袭情况。使用Western blot检测各组细胞中ACK1蛋白,金属蛋白质酶(MMP)-9及其特异性抑制因子(TIMP)-2的蛋白表达差异。结果:通过IHC检测,对照组中ACK1表达显著,定位主要显示在滋养细胞中。通过对两组孕妇胎盘组织进行Western Blot分析,研究组胎盘组织中ACK1的表达含量明显低于对照组(P<0.05)。C组转染HTR-8/SVneo细胞效率为99.81%,可供后续研究使用。通过定量分析,H/R和ACK敲降能够使HTR-8/SVneo细胞ACK1表达水平分别降低66%和73%,A组未经处理HTR-8/SVneo细胞穿透入小室细胞数为112.315±9.877,B组经过H/R处理穿透入小室细胞数为36.423±6.871,C组经ACK1敲降穿透入小室的细胞数为28.971±3.541。B组、C组与A组相比穿透入小室细胞数明显降低,表明侵袭能力显著降低。此外,B组和C组均能够减弱MMP-9的表达,同时增强TIMP的表达。结论:子痫前期孕妇胎盘ACK1表达水平下降可使滋养细胞的侵袭功能降低,血管重铸功能减弱,导致子痫前期发病。

Ack1和MMP-14在涎腺腺样囊性癌组织中的表达与意义

目的:检测Ack1、MMP-14在涎腺腺样囊性癌(SACC)组织中的表达水平,分析两者与SACC发生和发展之间有无相关性。方法:以免疫组化SABC法分别检测Ack1和MMP-14在49例SACC组织、24例涎腺正常组织中的表达水平。结果:在SACC组织、涎腺正常组织中,Ack1的阳性细胞表达率分别为63.3%、33.3%(P<0.05);MMP-14的阳性细胞表达率分别为67.3%、37.5%(P<0.05);在SACC组织中,Ack1及MMP-14的表达水平与组织学类型、临床分期、肿瘤细胞是否会侵犯到颈部淋巴结以及是否转移至周围神经有关(P<0.05),但与患者性别和年龄无关(P>0.05);且两者在SACC组织中的表达呈正相关(R=0.372,P=0.009)。结论:Ack1和MMP-14与SACC的病情发展相关。

ACK1在肺鳞状细胞癌组织中的表达及其临床意义

目的探讨ACK1在肺鳞状细胞癌组织中的表达及其临床意义。方法分别采用RT-PCR、免疫组化法检测45名患者肺鳞状细胞癌及癌旁正常黏膜组织标本中ACK1基因mRNA的转录水平和ACK1蛋白的表达水平,并分析ACK1高表达与临床病理特征之间的相关性。结果 60%的肺鳞状细胞癌组织中ACK1基因mRNA转录水平升高;64.4%的肺鳞状细胞癌细胞浆中ACK1蛋白高表达;ACK1高表达与肺鳞状细胞癌的淋巴结转移、肿瘤分期相关(P<0.05);ACK1高表达与肺鳞状细胞癌的不良预后相关,但不是一个独立的影响预后的因素。结论 ACK1可作为一种新型分子标记物,预测原发性肺鳞状细胞癌患者的肿瘤侵袭和淋巴结转移,判断患者预后转归,为肿瘤的个体化治疗提供了实验依据。

Ack1在胃癌中的表达及其临床意义

目的:通过检测Ack1基因在胃腺癌组织和癌旁、正常胃组织中的表达差异分析其与患者临床病例特征的相关性。方法:收集手术切除并经病理证实的胃腺癌组织石蜡标本60例作为胃癌组,癌旁组织15例及正常胃组织15例分别作为癌旁组、正常组,用免疫组织化学SP法检测胃腺癌组织与癌旁及正常组织中Ack1蛋白的表达情况,并对Ack1蛋白的表达差异及其与患者的临床病理特征用SPSS17.0软件进行统计学分析。结果:Ack1蛋白在胃癌组织中表达阳性率明显高于正常胃组织及癌旁组织。三者Ack1蛋白表达差异具有统计学意义。两两比较后认为正常胃组织与胃癌组织、胃癌组织与癌旁组织Ack1蛋白表达差异具有统计学意义,而正常胃组织与胃癌癌旁组织Ack1蛋白表达差异不具有统计学意义。再者Ack1蛋白的表达与胃癌患者的分化程度及TNM分期有关,与病人性别、年龄、肿瘤发生部位及是否淋巴结转移无关。结论:Ack1可作为一种新型胃癌标记物,在胃癌的发生及发展过程中起到重要作用,为胃癌的个体化治疗提供了实验依据。

ACK1小分子抑制剂的研究进展

ACK1/TNK2 (活化的Cdc42相关激酶)是一种非受体酪氨酸激酶,最初通过与GTP结合的小GTP酶Cdc42结合而被鉴定。它在人体中广泛表达,被EGF、PDGF、TGF-β等多种细胞外生长因子激活。激活的ACK1通过与下游效应子相互作用并使其磷酸化来介导信号级联反应。近年来对ACK1生物学功能及其参与癌症的研究多有报道,在肺癌、卵巢癌和前列腺癌等多种癌症中均发现ACK1的基因扩增和过表达,并与不良预后和转移表型相关,表明ACK1是癌症治疗的潜在靶点。因此,以ACK1为靶点研发高效选择性的小分子抑制剂可为癌症治疗提供潜在的候选药物。本综述简略描述了ACK1的激活方式以及在癌症中作用,介绍了靶向ACK1小分子抑制剂的最新研究进展,并展望和讨论了临床前研究中有应用前景的新型ACK1抑制剂。

ACK1调控AR磷酸化在胶质瘤发病中的作用

近年来研究发现,雄激素受体(androgen receptor,AR)在神经胶质瘤中过表达,是导致其预后不良的一个独立因子。ACK1是一种酪氨酸激酶,在细胞增殖、运动及细胞分裂周期等多条信号通路的调控方面发挥了重要作用,有研究发现,ACK1能够调控AR磷酸化参与肿瘤的增殖、侵袭、凋亡等过程。本文针对ACK1调控AR磷酸化对神经胶质瘤的作用机制加以阐述。

表皮生长因子促进子宫内膜腺癌细胞系Ishikawa增殖

目的研究表皮生长因子(EGF)对子宫内膜腺癌细胞系Ishikawa增殖的影响,并探讨雌激素受体α(ERα)和Ack1在其调控机制中的作用。方法无雌激素环境下,EGF作用于Ishikawa细胞,CCK-8法检测子宫内膜腺癌细胞增殖;Western blot检测细胞ERα及Ack1磷酸化;用酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼处理细胞后,检测Ishikawa细胞增殖和ERα及Ack1磷酸化状态。结果 EGF可增强Ishikawa细胞增殖(P<0.05),并促进ERαTyr-537特异位点磷酸化和Ack1磷酸化;用达沙替尼后,细胞增殖能力下降(P<0.05),ERαTyr-537特异位点磷酸化和Ack1磷酸化水平下调。结论 EGF促进Ishikawa细胞增殖,其机制可能与诱导ERαTyr-537特异位点磷酸化和激活Ack1激酶通路有关。

浅析期权定价理论

传统的期权有看涨期权和看跌期权两种 ,赋予期权的购买者在未来的时间按照预先指定的价格买或卖一定数量的标的物的权利而不须承担义务。然而和其他金融衍生产品不同 ,期权的价格和其标的物价格的关系表现为非线性特征 ,而且未到期的期权还具有时间价值。鉴于此 。

基于Black-Shcoles模型的一类矿井生产函数的煤炭开采权的期权定价研究

期权方法的应用研究已越来越受到人们的重视,其应用领域也越来越广.但其推广应用中还存在着许多问题,其中一个关键的问题是,在描述实物标的资产价值变化规律时无统一的模型,须根据具体情况建立模型.对此,笔者试图给出描述一类煤炭生产函数的通式,以此获得这类煤炭开采权的期权价值,从而为煤炭开采权的定价提供一般意义上的可供参考的模型.

肝细胞肝癌与活化的Cdc42结合蛋白激酶1的研究进展

原发性肝癌是指由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤,简称肝癌.其发生率在各国和地区间差异很大,是我国常见的恶性肿瘤之一,死亡率高,在中国肿瘤相关性死亡率中排第2位.针对肝癌发病分子机制的研究是各大肝癌诊治中心的研究热点,其中对活化的Cdc42结合蛋白激酶1(activited Cdc42 kinase 1,ACK1)蛋白与肝癌相关性的研究在国内还是很少的.ACK1被发现在多种类型的肿瘤中过表达,并参与肿瘤的发生、发展,成为目前肿瘤信号传导通路研究的热点.本文拟就ACK1的结构特点、生物学功能及其与肝癌侵袭转移相关的研究进展进行简要综述.

趣谈black与white

black与white都为表示颜色的词,可在英语中受到的待遇则完全不同。我们就拿black

达沙替尼抑制前列腺癌细胞雄激素受体磷酸化机制研究

目的探讨酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼抑制前列腺癌细胞雄激素受体（AR）磷酸化的机制。方法以HEK-293T及COS7细胞株为研究对象，野生型AR（WT-AR）载体及其突变载体ARY267F、ARY534F分别与Ack1或Src载体共转染细胞，Western blot方法检测AR磷酸化位点。以LNCaP细胞株为研究对象，在无雄激素条件下，用表皮生长因子（EGF）或内皮样生长因子家族成员heregulin处理后，Western blot法检测AR磷酸化状态，再加入达沙替尼或用siRNA转染法沉默Ack1或Src基因后，Western blot法观察AR磷酸化变化；反转录-实时定量聚合酶链反应（RT-PCR）法检测不同处理的LNCaP细胞前列腺特异抗原（PSA）以及人激肽释放酶2（hK2）mRNA的表达。结果转染载体后，HEK-293T细胞中Ack1激酶介导ARTyr267特异位点磷酸化，COS7细胞中Src介导AR Tyr534特异位点磷酸化。heregulin处理LNCaP细胞后，AR Tyr267位点磷酸化；加入达沙替尼后，该位点磷酸化被抑制；Ack1被沉默后，heregulin诱导的AR Tyr267位点磷酸化亦被抑制。EGF处理LNCaP细胞后，AR Tyr534位点磷酸化；加入达沙替尼后，该位点磷酸化被抑制；Src被沉默后，EGF诱导的AR Tyr534位点磷酸化亦被抑制。EGF或heregulin可上调LNCaP细胞内源性AR靶基因PSA和hK2 mRNA水平（P〈0．05），给予达沙替尼后，抑制了heregulin诱导的PSA和hK2 mRNA水平（P〈0．05），但EGF所诱导的PSA mRNA及hK2 mRNA的表达水平无明显变化（P〉0．05）。结论达沙替尼抑制ARTyr267、ARTyr534位点磷酸化，其通过抑制heregulin诱导的前列腺癌细胞AR Tyr267特异位点磷酸化及前列腺癌标志物PSA及hK2 mRNA的表达而发挥抗前列腺癌效应。

基于利率期限结构模型的中国可转换债券定价分析

选取上海证券交易所国债,基于样条函数模型推导出无违约利率期限结构,进行有效性检验;选取上海证券交易所可转换债券推导出违约利率期限结构,并与无违约利率期限结构对可转换债券的定价效果进行比较;针对目前国内可转换债券定价均假设利率恒定、没有考虑利率变化的现状,将无违约利率期限结构与Black-Scholes期权定价模型相结合,提出了可转债定价的一般模型,并用此模型对歌华转债进行定价实证分析,结果表明,两者均存在一定的偏差,可见利率期限结构模型对中国可转换债券定价相对有效。