基于ALPPS大鼠模型术后时间序列肝脏转录组对Nsd2在肝脏再生中的初步研究

通过构建ALLPPS大鼠模型,并对术后四个不同时期的剩余肝脏体积(Future liver remnant,FLR)进行mRNA转录组测序分析,挖掘ALPPS术后影响FLR再生的关键基因,为研究肝脏再生提供理论基础和证据。方法 收集ALPPS术后12h、24h、48h和72h等四个不同时期的Wistar大鼠FLR进行转录组测序,通过STEM趋势分析挖掘不同时期差异表达基因,并对差异基因进行Reactome富集分析,挖掘再生相关通路,通过STRING数据库对富集在cell cycle通路的基因进行PPI网络分析筛选节点基因以及实验验证。结果 对四个时间FLR的转录组数据进行了趋势分析,识别出7个差异表达模块基因集,其中profile 18与肝脏再生速度同步变化,包含481个基因。对这些基因进行Reactome富集分析,得到237条显著通路(P<0.05)。在cell cycle通路中构建差异基因蛋白质互作网络,并发现Nsd2为关键节点基因,其mRNA表达在术后随时间显著上调,在48小时达到峰值并与FLR再生速率紧密相关。结论 profile 18中包括的481个基因可能在调控ALPPS术后FLR再生中具有重要作用,Nsd2节点基因可能通过调控细胞周期(Cell cycle)通路,从而促进ALPPS术后FLR的快速再生。

Simultaneous portal and hepatic vein embolization is better than portal embolization or ALPPS for hypertrophy of future liver remnant before major hepatectomy: A systematic review and network meta-analysis

Background:Post-hepatectomy liver failure(PHLF)is the Achilles’heel of hepatic resection for colorectal liver metastases.The most commonly used procedure to generate hypertrophy of the functional liver remnant(FLR)is portal vein embolization(PVE),which does not always lead to successful hypertrophy.Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy(ALPPS)has been proposed to overcome the limitations of PVE.Liver venous deprivation(LVD),a technique that includes simultaneous portal and hepatic vein embolization,has also been proposed as an alternative to ALPPS.The present study aimed to conduct a systematic review as the first network meta-analysis to compare the efficacy,effectiveness,and safety of the three regenerative techniques.Data sources:A systematic search for literature was conducted using the electronic databases Embase,PubMed(MEDLINE),Google Scholar and Cochrane.Results:The time to operation was significantly shorter in the ALPPS cohort than in the PVE and LVD cohorts by 27 and 22 days,respectively.Intraoperative parameters of blood loss and the Pringle maneuver demonstrated non-significant differences between the PVE and LVD cohorts.There was evidence of a significantly higher FLR hypertrophy rate in the ALPPS cohort when compared to the PVE cohort,but non-significant differences were observed when compared to the LVD cohort.Notably,the LVD cohort demonstrated a significantly better FLR/body weight(BW)ratio compared to both the ALPPS and PVE cohorts.Both the PVE and LVD cohorts demonstrated significantly lower major morbidity rates compared to the ALPPS cohort.The LVD cohort also demonstrated a significantly lower 90-day mortality rate compared to both the PVE and ALPPS cohorts.Conclusions:LVD in adequately selected patients may induce adequate and profound FLR hypertrophy before major hepatectomy.Present evidence demonstrated significantly lower major morbidity and mortality rates in the LVD cohort than in the ALPPS and PVE cohorts.

ALPPS手术治疗原发性肝癌的效果及中期生存分析

目的 探讨联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)治疗原发性肝癌(HCC)的安全有效性及患者中期生存情况。方法 回顾性分析2014年4月至2018年8月香港大学深圳医院采用ALPPS手术治疗HCC的13例病例资料。结果 13例患者均成功施行ALPPS手术,剩余肝体积(FLR)/标准肝体积(SLV)ALPPS第一步手术前25.3%±4.7%,第二步手术前39.6%±3.6%。ALPPS第一步手术时间(354.0±63.5)min,术中出血量(696.0±200.0)mL;第二步手术时间(311.0±296.5)min,术中出血量(796.0±650.0)mL。ALPPS第一步手术围手术期仅发生胆漏1例;第二步手术围手术期发生Clavien-DindoⅠ~ⅢA级并发症3例(2例肝腹水,1例肠梗阻),≥ⅢB级并发症1例。术后90 d内死亡1例(7.7%)。术后1、3、5年患者累积生存率分别为92.3%、53.8%,46.2%,无复发生存率分别为53.8%、38.5%、23.1%;本中心同期37例HCC患者行右半肝切除术,术后1、3、5年累积生存率分别为83.6%、63.4%、51.7%,无复发生存率分别为39.0%、9.3%、6.2%;两组相比,术后累积生存率(P=0.412)、无复发生存率(P=0.066)无统计学差异。结论 ALPPS手术用于治疗FLR不足的HCC是安全可行的,患者近中期生存良好。

腹腔镜与开腹ALPPS对肝癌临床疗效的系统综述

肝切除术目前仍是肝癌患者获得长期存活的主要手段,但是对于一些肿瘤体积较大或位置特殊的病例,术前评估发现手术切除病灶后剩余肝脏体积过小,不能满足基本生理功能,而且术后肝衰竭的风险极高,因此患者失去手术机会。随着联合肝脏分隔和门静脉结扎的分步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)在肝脏外科领域的广泛应用和发展,使得此类患者的手术切除成为可能。手术过程分为两步,第一步对拟切除肝脏组织侧的门静脉分支进行结扎,并离断该部分肝实质;术后一定时间内评估剩余肝脏组织增生情况,符合标准后行第二步彻底切除肿瘤的手术。近年来,随着腹腔镜技术在肝胆外科的广泛应用和日益成熟,ALPPS手术也开始逐步进入微创时代。虽然国内外关于腹腔镜ALPPS的文献报道越来越多,但仍缺少系统的研究来评价其安全性、可行性及有效性。文章旨在通过检索国内外关于腹腔镜ALPPS手术的相关文献资料进行探讨,对腹腔镜与开腹ALPPS治疗原发性及转移性肝癌的临床应用效果进行系统综述。

改良ALPPS大鼠模型安全性及有效性的评价研究

目的建立可复制的改良联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)大鼠模型,观察术后预留肝再生情况及肝功能变化。方法取70只健康雄性SD大鼠,随机选取10只测量其体重(IW)及右中叶质量(W1)作为参考,60只随机分为射频消融辅助肝实质分隔联合门静脉结扎的二步肝切除术(Radio-frequency-assisted liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy,RALPP)组、绕肝带捆绑肝实质联合门静脉结扎的二步肝切除术(Associating liver tourniquet and portal ligation for staged hepatectomy,ALTPS)组和ALPPS组,每组20只。采集术后24 h、48 h、72 h、7 d的血液和肝脏标本,称取大鼠肝脏右中叶重量,用酶标仪检测血清中门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)及白细胞介素-6(IL-6)的水平。结果ALPPS组4只大鼠48 h内死亡,主要原因为腹腔出血及胆漏感染。三组各时间点右中叶质量均增加且肝再生率差异无统计学意义(P>0.05)。三组术后24、48、72 h血清AST及ALT水平升高,术后24 h达到最高峰,后逐渐降低,第7 d恢复至正常水平,三组各时间点血清AST及ALT水平差异无统计学意义(P>0.05)。与ALPPS组相比,RALPP组及ALTPS组术后24、48h血清Alb水平较高,差异有统计学意义(P<0.05)。三组血清TBil水平各时间点差异无统计学意义(P>0.05)。三组血清IL-6水平均升高,72 h水平达到最高峰,后均逐渐下降,各时间点差异无统计学意义(P>0.05)。结论改良ALLPS大鼠模型可有效促进剩余肝再生,且围手术期死亡率更低,适于临床研究推广。

大鼠ALPPS术后残肝再生与Wnt2蛋白表达关系的研究

目的探讨大鼠联合肝脏分割和门静脉结扎分阶段肝切除术(ALPPS)后残余肝再生Wnt2蛋白的表达变化,进一步了解肝再生过程中的分子机制。方法选取200~240g健康SD雄性大鼠40只,随机分为ALPPS组和假手术(Sham)组;Sham组仅游离出门静脉各分支,不结扎即关腹;ALPPS组行大鼠肝左外叶、左中叶、右叶门静脉分支结扎,切除尾状叶,保留肝右中叶分支,并行肝中叶实质离断。分别于术后1、2、4、7 d处死5只大鼠,称取大鼠肝右中叶重量,计算肝再生率;光学显微镜下观察肝右中叶细胞的形态学变化,免疫组化法检测肝右中叶Ki-67和Wnt2蛋白表达变化,并进行统计分析。结果 (1)ALPPS术后保留侧肝脏开始再生,第2天肝再生率升高最快,随后肝再生率升高速度逐渐降低,第7天与Sham组相比肝再生率升高速度两者相近;(2)ALPPS术后Ki-67与Sham组比较,第1天开始升高,第2天达到最高,此后逐渐降低,第7天有少量阳性细胞,与Sham组相比差异无统计学意义;(3)Wnt2阳性表达主要在中央静脉周围,可能与肝干细胞的产生相关;与Sham组相比,肝右中叶Wnt2蛋白在ALPPS术后第1天即开始升高,第2天达到最高,然后逐渐降低,第7天时仅有少量表达,与Sham组相比差异无统计学意义;(4)大鼠肝脏ALPPS术后Wnt2的表达与术后Ki-67的表达呈正相关性。结论 Wnt2在ALPPS术后肝脏再生及肝干细胞表达过程中起重要的调控作用。

微波消融治疗在ALPPS术中的临床应用

目的:探讨微波消融治疗在联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)中的临床应用价值。方法:通过对我中心ALPPS病例治疗中相关资料的分析,分析微波消融治疗断面处理后的实际效果。结果:ALPPS第一阶段手术肝脏离断面利用微波消融治疗进行创面预处理,创面止血效果确切,第二阶段手术肝脏离断创面无感染,无明显粘连。结论:微波消融治疗处理断面能够有效减少ALPPS第二阶段手术创面的粘连及感染风险,具有重要的临床应用价值。

ALPPS在具有乙肝肝硬化背景的巨块型肝癌中的应用

目的探讨联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)在具有乙肝肝硬化背景的巨块型肝癌中的应用价值。方法回顾性分析中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科25例ALPPS肝癌患者的临床资料,根据术后病理Ishak评分将患者分为轻中度与重度肝纤维化组,分析其与术后残肝体积代偿、手术间隔时间及预后的相互关系,分析门脉癌栓与ALPPS关系。附一例ALPPS一步术后,采取综合治疗患者资料。结果 25例肝癌患者中成功完成第二步肝切除患者21例(84%),6个月内患者存活率为88%,目前患者存活率为76%。轻中度肝纤维化组与重度肝纤维化组相比,完成ALPPS二步肝切除患者分别为15例(94%)VS6例(67%),术前术后残肝体积分别为296(194~401)m L VS 541(337~862)m L以及359(249~417)m L VS 519(178~709)m L;平均手术间隔分别为11(7~15)天以及23.57(12~64)天。3例肝功Child B级患者尝试行ALPPS手术,两例成功。合并门脉右支癌栓患者12例(II级),其中11例顺利完成二步肝切除;1例未能完成二步肝切除,改为综合治疗。结论 ALPPS在轻中度肝纤维化患者中具有一定应用价值,重度肝纤维化背景下行ALPPS需慎重;门脉主干癌栓以下(I^II级)患者可以考虑尝试ALPPS。巨块型肝癌合并肝纤维化、门脉分支癌栓无法达到一期切除而其他治疗方法效果有限的情况下,尝试ALPPS第一步,若残肝代偿达到要求,则行ALPPS二步肝切除,实现根治性切除;若残肝代偿未达到要求,则可考虑在第一步基础上,采取综合治疗,患者仍有获得较好的预后及生存质量的可能。

肝纤维化程度对行腹腔镜下ALPPS术巨块型原发性肝癌患者临床指标的影响

目的：探讨肝纤维化程度对行腹腔镜下ALPPS术巨块型原发性肝癌患者残肝体积、手术间隔时间及肝功能指标的影响。方法：选取我院2013年4月～2015年4月收治合并肝硬化原发性肝癌行腹腔镜下ALPPS术患者共42例,其中,轻中度肝纤维化患者共28例设为A组,重度肝纤维化患者共14例设为B组;比较两组患者手术完成率,残肝体积增加情况、手术间隔时间及手术前后肝功能指标等。结果：A组患者手术完成率显著高于B组,差异具有显著性（P〈0.05）;A组患者残肝体积增加情况明显优于B组,差异具有显著性（P〈0.05）;A组患者手术间隔时间明显短于B组,差异具有显著性（P〈0.05）;同时A组患者术后24h肝功能指标均明显优于B组,差异具有显著性（P〈0.05）。结论：相较于重度肝纤维化,合并轻中度肝纤维化巨块型原发性肝癌患者行腹腔镜下ALPPS术治疗在增加残肝体积、缩短手术间隔及保护肝脏功能方面优势明显。

完全腹腔镜ALPPS治疗伴有肝硬化的原发性肝癌

目的探讨腹腔镜ALPPS治疗伴肝硬化的原发性肝癌的可行性及效果。方法回顾性分析2015年7月我院采用完全腹腔镜ALPPS治疗的1例伴肝硬化的原发性肝癌患者的临床资料,一期行门静脉右支结扎+肝实质离断术,7 d后行二期腹腔镜下扩大右半肝切除术。结果一期手术时间120 min,出血量100 ml,术后肝功能自第1 d起即开始好转,术后第6 d复查CT剩余肝体积(FLR)达:507 ml,标准肝体积(SLV):1 240 ml,FLR/SLV为40.1%,残肝增长39.67%;二期手术时间120 min,出血量150 ml,术后肝功能基本正常。结论全腹腔镜ALPPS治疗伴有肝硬化的原发性肝癌是可行的,术后肝脏能短期内代偿增生。腹腔镜下ALPPS能有效减少两次手术给患者带来的巨大创伤,促进术后恢复,并且术后早期的活动能减少术后并发症发生。

大鼠ALPPS模型的建立

目的建立一种可复制的大鼠ALPPS模型。方法使用SD大鼠建立可复制的ALPPS实验模型,ALPPS技术操作包括:肝脏右外侧叶,左外侧叶及左中叶门静脉支结扎(70%PVL),尾状叶切除(10%肝脏部分切除)和左右中叶间肝实质的80%离断,将右中叶作为未来残余肝(FLR),占全肝体积20%;门静脉结扎组,只行相应肝叶的门静脉支结扎和尾状叶的切除,不进行肝实质离断;对照组,仅行肝蒂的解剖分离和尾状叶的切除。于术后24小时,48小时及96小时时相点分析大鼠体重变化和FLR的再生能力;另外一组于ALPPSⅠ期操作后的96小时完成ALPPSⅡ期手术,检验扩大的肝脏切除术的可行性及安全性。结果 5只大鼠于术后第二天死亡,主要死因是出血和腹水。术后24小时和48小时时间点:ALPPS组、PVL组和对照组间的体重变化差异不具有显著性,P值均大于0.05。术后96小时时间点:ALPPS组和PVL组的体重变化与对照组相比,差异具有显著性,P值均小于0.05,但ALPPS组和PVL组的体重变化相比,差异不具有显著性,P值大于0.05。术后24小时:ALPPS组、PVL组和对照组间的FLR再生率差异不具有显著性,P值均大于0.05。术后48小时时间点:ALPPS组和PVL组的FLR再生率明显升高,与对照组相比,差异具有显著性,P值均小于0.05,但ALPPS组和PVL组的FLR再生率相比,差异不具有显著性,P值大于0.05。术后96小时时间点:三组FLR再生率相比,差异具有显著性,P值均小于0.05,且ALPPS组FLR再生率明显高于PVL组。另外一组6只大鼠行ALPPSⅠ期手术后4天接受Ⅱ期手术,全部存活直到术后7天人为处死。结论我们成功地建立了大鼠可复制的ALPPS实验模型,达到了预期效果。

ALPPS患者实施个性化护理结合延续性护理的效果观察

肝癌是我国常见的恶性肿瘤,其无论是发病率,还是病死率,在我国肿瘤中均位居第2位。肝切除术是肝癌最主要的治疗手段,由于早期症状不典型,大多数患者在确诊时肿瘤较大,按传统方法切除肿瘤则剩余肝（future liver remnant,FLR）体积不足,肝功能无法代偿而引起致命的肝功能衰竭,致使患者失去根治性治疗的机会。

达芬奇全机器人ALPPS手术护理配合与管理

联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy,ALPPS)是一种全新的手术方式,为既往因余肝体积不足无法行根治性手术切除的患者带来了希望。结合中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部完成的3例全机器人ALPPS手术,通过总结探讨手术护理配合与管理,明确ALPPS手术过程中护理人员的注意事项,为护理配合与管理提供经验参考,从手术护理方向保证ALPPS手术的质量。

ALPPS的研究现状及应用前景

晚期肝癌为肝胆外科治疗的难点,联合肝脏离断和门静脉结扎的分阶段肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)是近年来开展的一种新型晚期肝癌根治术式,本文就ALPPS的研究现状及应用前景进行综述。

ALPPS术在尾状叶肝癌中的应用(附1例报道)

目的:报道ALPPS成功治疗尾状叶肝癌1例,分析ALPPS对于尾状叶肝癌的可行性及安全性。方法:患者,男,58岁,66 kg,因"体检发现肝占位20天"入院,肝脏超声示肝右叶占位性病变,初步诊断:尾状叶肝癌。患者尾状叶肝癌累及门静脉右支、肝中静脉、肝右静脉、下腔静脉肝后段,需行右半肝及尾状叶切除。经术前评估患者剩余肝脏体积不能满足切除要求,遂行ALPPS手术。结果:第一步手术时间210 min,术中出血量200 ml,术中未输血,术后无严重并发症。术后第7天左半肝体积增长至547 ml,占标准肝脏体积的46.3%,术后第14天行第二步手术。第二步手术时间180 min,术中出血量400 ml,输注红细胞3 U,血浆800 ml。Clavien-Dino并发症分级Ⅱ级,主要并发症为胆漏,予以充分引流后好转。患者术后康复良好,随访13个月,肿瘤无复发。结论:ALPPS为尾状叶肝癌患者提供了新的手术方案参考。

26例肝癌行ALPPS围手术期并发症的观察分析

目的分析肝脏离断和门静脉结扎的二步(二期)肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)围手术期肝功能及并发症的特点。方法对26例因中晚期肝癌行ALPPS术的患者,在围手术期观察肝功能各项指标值及其变化趋势;密切观察并发症的发生、发展、处理及转归情况。结果肝功能的变化趋势显示,一期及二期手术后,谷丙转氨酶均在术后第1~2天达到高峰,随后迅速下降;总胆红素在一期手术后第3~4天达到峰值,二期手术后第1~5天均维持在较高水平,随后逐渐降至正常。一例患者在术后6天开始出现转氨酶逐步降低、胆红素进行性升高的"酶胆分离"现象,后发展为肝功能衰竭。并发症方面,发生率最高的为胸腔积液,一期手术后9例(34.6%)并发胸腔积液,8例发生在术后第3~7天,其中1例行胸腔穿刺置管引流;二期手术后,12例(46.2%)发生胸腔积液,10例发生在术后第8~12天,其中11例行胸腔穿刺抽液或引流;感染性并发症的发生率在一期和二期手术后分别为15.4%、26.9%,其中肺部感染居第一位。结论ALPPS术后,转氨酶和胆红素在术后一周内呈现出先升后降的变化趋势;胸腔积液是术后最常见的并发症,一期手术后第1周易发,二期手术后第2周易发;积极预防肺部感染有利于降低围手术期感染并发症率。

ALPPS治疗肝脏肿瘤的研究进展

因残余肝脏体积(future liver remnant,FLR)不足而引起肝切除术后肝功能衰竭(post hepatectomy liver failure,PHLF)并导致患者死亡一直是肝脏外科医师面临的一大挑战,因此,完全清除肿瘤,同时保留足够的功能性FLR的策略一直是肝脏外科研究的主要课题之一。联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)代表了一种革命性的新外科技术,使最初被认为不能切除的肝脏病变得以手术切除,为更多患者带来了希望。本文就 ALPPS的诞生和优势、理论机制及手术方式、应用现状等方面进行综述。

ALPPS联合肝实质离断门静脉结扎两步肝切除营养治疗一例

联合肝实质离断门静脉结扎两步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)是由Schnitzbauer[1]等在2012年首次报道开展的将门静脉结扎和肝实质原位离断相结合,以刺激剩余肝脏迅速增生的一种手术技术,一般用于治疗巨大或多发性肝脏肿瘤的病人。

No difference in mortality among ALPPS,two-staged hepatectomy,and portal vein embolization/ligation:A systematic review by updated traditional and network meta-analyses

Background:There is an ongoing debate on the feasibility,safety,and oncological efficacy of the associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy(ALPPS)technique.The aim of this study was to compare ALPPS,two-staged hepatectomy(TSH),and portal vein embolization(PVE)/ligation(PVL)using updated traditional meta-analysis and network meta-analysis(NMA).Data sources:Electronic databases were used in a systematic literature search.Updated traditional metaanalysis and NMA were performed and compared.Mortality and major morbidity were selected as primary outcomes.Results:Nineteen studies including 1200 patients were selected from the pool of 436 studies.Of these patients,315(31%)and 702(69%)underwent ALPPS and portal vein occlusion(PVO),respectively.Ninetyday mortality based on updated traditional meta-analysis,subgroup analysis of the randomized controlled trials(RCTs),and both Bayesian and frequentist NMA did not demonstrate significant differences between the ALPPS cohort and the PVE,PVL,and TSH cohorts.Moreover,analysis of RCTs did not demonstrate significant differences of major morbidity between the ALPPS and PVO cohorts.The ALPPS cohort demonstrated significantly more favorable outcomes in hypertrophy parameters,time to operation,definitive hepatectomy,and R0 margins rates compared with the PVO cohort.In contrast,1-year disease-free survival was significantly higher in the PVO cohort compared to the ALPPS cohort.Conclusions:This study is the first to use updated traditional meta-analysis and both Bayesian and frequentist NMA and demonstrated no significant differences in 90-day mortality between the ALPPS and other hepatic hypertrophy approaches.Furthermore,two high quality RCTs including 147 patients demonstrated no significant differences in major morbidity between the ALPPS and PVO cohorts.

ALPPS in the treatment of liver cancer with insufficient future liver remnant

To the Editor:In 2007,Schlitt firstly reported that the rapid compensatory increase of future liver remnant (FLR) after surgery can be achieved in a very short time which is known as a revolutionary breakthrough of liver surgery for huge or multiple liver cancer therapy^([1]).de Santibanes and Clavien later proposed the medical term"ALPPS"^([2]).