基于短期结局预测概率剂量筛选的Ⅱ/Ⅲ期无缝设计研究

目的介绍一种新的Ⅱ/Ⅲ期无缝设计期中分析策略,应用短期结局预测概率进行剂量筛选,并对其相应统计学性质进行评价。方法以二分类数据为例,通过Monte Carlo模拟方法探讨短期结局有效剂量组同对照组率差变化、长短期结局间不同相关关系及给定不同先验信息对Ⅱ/Ⅲ期无缝设计I类错误、检验效能的影响。结果期中应用短期结局剂量筛选的II/III期无缝设计可以控制总的I类错误在检验水准以内,但是当相关关系很弱时结果偏保守。其检验效能一般低于长期结局剂量筛选结果,即期望检验效能,但是当短期结局有效剂量组同对照组率差增加,两指标相关关系较强或者短期结局有较强的先验信息时,应用短期结局剂量筛选可以大大提高检验效能。结论在Ⅱ/Ⅲ期无缝设计临床试验研究中,长期结局在短时间内无法获得,此时期中分析可以选用临床公认的、有文献支持的短期结局指导期中分析决策。

基于生存资料的Ⅱ/Ⅲ期无缝设计期中分析方法评价

目的基于生存指标的无缝设计,考查PFS在什么条件下可以用于Ⅱ/Ⅲ期无缝设计期中分析时的剂量组筛选。方法采用模拟试验的手段,分别研究基于生存资料下Fisher合并法和加权逆正态法在利用和不利用OS的信息两种组别筛选策略下的总Ⅰ类错误率和检验效能。结果加权逆正态合并法与Fisher合并法相比,两者在控制总Ⅰ类错误率方面无明显差异,随着PFS和OS相关性增强,加权逆正态合并法的检验效能要高于Fisher合并法,并且合并PFS和OS的信息将获得更高检验效能。结论当PFS和OS的相关性较大,且效应趋势一致时,建议采用加权逆正态合并法合并两者的信息进行Ⅱ/Ⅲ期无缝临床试验的统计分析。

基于生存资料探讨Ⅱ/Ⅲ期无缝设计靶向人群选择策略研究

目的尽管对临床试验的数据进行事后分析可以鉴别出有意义的亚组人群,但是,这往往需要额外的验证性试验,导致研发周期延长,成本增加。据此,本文提出在无缝试验的设计阶段既考虑全人群效应也考虑亚组效应,并对该试验设计方案的统计学性质(I类错误,检验效能)进行评价。方法采用两阶段无缝设计的思想,在一阶段结束后同时对替代指标无进展生存期及主要研究总生存期指标进行期中分析,判断是只有亚组、只有全人群或两者均进入下一阶段的研究。二阶段结束后,采用Fisher法合并两个阶段的信息对主要研究指标OS进行最终的分析。结果观察OS与PFS不同相关程度下对总I类错误的影响,结果显示I类错误均能控制在0.025以内;不同情境下做出正确选择的概率均较高,试验结果与现实接近。结论在肿瘤临床试验中,若事先已存在某个亚组人群疗效更好的假设,且能通过一定的方法筛选出这些亚组人群,则可采用本文提出的试验设计方案,达到缩短临床试验周期、降低研究成本的目的。

Ⅱ/ Ⅲ期无缝设计二分类变量效应的估计

目的针对二分类结果变量,探索II/III期无缝设计的效应估计。方法期中分析选择疗效最优的一个试验组进入二阶段,考虑早期无效终止,研究试验进入二阶段条件下的疗效无偏估计。本文基于二分类资料推导出疗效的一致最小方差无偏估计法,并比较该法与极大似然估计法及二阶段估计法的偏性和均方误差。结果就偏性而言,二阶段估计法最小,极大似然估计法最大,一致最小方差无偏估计法稍高于二阶段估计法;就均方误差而言,极大似然估计法最小,二阶段估计法最大,一致最小方差无偏估计法稍高于极大似然估计法。结论针对二分类资料,一致最小方差无偏估计法的偏性及均方误差相对较小,在可接受范围内,故推荐该法作为二分类资料无缝设计的效应估计方法。

Ⅱ/Ⅲ期无缝临床试验中合并检验法与改良法的比较

目的研究Ⅱ/Ⅲ期无缝设计中最常用的合并检验法与最新提出的改良法的统计学特性,推荐选择较优的分析方法。方法系统地回顾无缝设计的基本设计思路和统计分析方法,采用计算机模拟技术,分别研究两种统计分析方法的总I类错误和检验效能。结果合并检验法和改良法相比,两者在控制总I类错误方面无明显差异,但在检验效能方面,合并检验法始终优于改良法。结论建议优先选择合并检验法进行Ⅱ/Ⅲ期无缝临床试验的统计分析。