BMS-345541对急性粒细胞白血病细胞DNA损伤修复的影响

目的体外研究BMS-345541对急性粒细胞白血病(AML)细胞DNA损伤修复的影响及其可能的作用机制。方法MTT法检测VP-16作用于AML细胞,加入或不加入BMS-345541对该细胞增殖抑制的影响;流式细胞术检测BMS-345541对AML细胞DNA损伤修复、细胞周期阻滞和细胞凋亡的影响;高内涵观察不同处理组γ-H2AX、p-ATM、RAD51募集在断裂位点的焦点情况。结果联合用药组比单用VP-16组对细胞的增殖抑制作用强;流式检测加入BMS-345541组比不加入组的γ-H2AX比例高,且加入BMS-345541组能够抑制VP-16导致的AML细胞G2/M期阻滞,增加细胞的凋亡率;高内涵检测断裂位点的p-ATM及RAD51的荧光焦点,6 h后,加入BMS-345541组比修复组的焦点的平均荧光强度和平均荧光面积高。结论 VP-16导致AML细胞产生DNA损伤,加入BMS-345541,能通过抑制HR通路来抑制细胞DNA损伤修复。

BMS-345541对人骨肉瘤细胞MG63凋亡及其作用机制

目的研究BMS-345541对人骨肉瘤细胞MG63凋亡的影响及其可能的机制。方法以0、2、4、6、8、10μmol/L BMS-345541处理MG63细胞24、48 h后,用CCK-8法检测细胞存活率。用0、2、4、8μmol/L药物作用细胞24 h后,以PI染色法观察细胞凋亡情况、流式细胞仪检测细胞凋亡。以同样浓度作用细胞48 h,Western-blot检测cleaved Caspase-3蛋白表达情况。结果 (4-10)μmol/L的BMS-345541均可抑制MG63细胞的增殖,其抑制效应呈剂量-时间依赖性,48 h最低存活率只有(0.412±0.024)(P<0.05)。PI染色荧光显微镜观察结果发现:随药物浓度增高,相同视野下正常细胞数逐渐降低,凋亡细胞数逐渐增高。流式细胞仪分析:0、2、4、8μmol/L的作用BMS-345541 24 h后,凋亡率分别为(5.2±0.78)%、(5.82±0.82)%、(8.86±1.71)%、(11.01±2.69)%,与对照组相比,8μmol/L组差异有统计学意义(P<0.05)。Western blot结果显示MG 63细胞中的cleaved caspase-3蛋白表达量上调,与对照组相比,2、4、8μmol/L组差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 BMS-345541可抑制MG63细胞增殖,并诱导其发生凋亡,其作用机制可能与cleaved caspase-3表达上调有关。

蛋白酶抑制剂BMS-345541和MG-132对人脑胶质瘤细胞凋亡及活力的影响

目的研究蛋白酶抑制剂BMS-345541和MG-132对人脑胶质瘤细胞凋亡及活力的影响。方法将15株人脑胶质瘤细胞平均分为对照组、BMS-345541组和MG-132组,每组5株。对照组进行传代培养,BMS-345541组加入BMS-345541进行传代培养,MG-132组加入MG-132进行传代培养。采用MTT比色法检测细胞活力,采用流式细胞仪检测细胞凋亡率,采用荧光定量PCR法检测GRP78 mRNA相对表达量,采用蛋白质免疫印迹法检测蛋白表达水平。结果对照组、BMS-345541组、MG-132组细胞数量分别为(730000±154)、(257000±256)、(210000±333)个,BMS-345541组和MG-132组的细胞数量明显少于对照组,且MG-132组的细胞数量明显少于BMS-345541组,差异有统计学意义(P<0.05);BMS-345541组和MG-132组细胞活力明显低于对照组,细胞凋亡率明显高于对照组,MG-132组的细胞活力高于BMS-345541组,细胞凋亡率低于BMS-345541组,差异有统计学意义(P<0.05);对照组、BMS-345541组、MG-132组的细胞GRP78 mRNA表达水平分别为(2.21±0.08)%、(15.98±1.58)%、(13.55±1.12)%,BMS-345541组和MG-132组的细胞GRP78 mRNA表达水平明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);BMS-345541组和MG-132组GRP78、JNK1蛋白表达水平明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论蛋白酶抑制剂BMS-345541和MG-132对人脑胶质瘤细胞的凋亡有诱导作用,可增强患者疗效。

BMS-345541对哮喘小鼠气道重塑和气道上皮间质转化的抑制作用

目的探讨BMS-345541对哮喘小鼠气道重塑和气道上皮间质转化的抑制作用。方法48只C57BL/6J小鼠随机分为对照组(n=16,不做任何处置)、哮喘模型组(n=16)、BMS组(n=16,哮喘模型同时腹腔注射BMS-345541)。用卵清蛋白(OVA)建立小鼠哮喘模型。BMS-345541/二甲基亚砜(DMSO)在建立哮喘模型后给予小鼠每日灌胃。灌胃24h分别收集小鼠血清、支气管肺泡灌洗液(BALF)和肺样品并对肺组织进行染色,评估其病理变化。ELISA法测定血清和BALF中的TGF-β1浓度;实时荧光定量PCR法测定E-钙黏蛋白和波形蛋白mRNA的转录水平;免疫组化染色检测EMT调节剂E-钙黏蛋白和波形蛋白的表达。结果OVA成功诱发过敏性哮喘。与对照组相比,模型组小鼠气道壁增厚(P<0.05),BALF中细胞总数增加,TGF-β1和EMT高度表达(P<0.05)。与模型组比较,BMS组肺嗜酸性粒细胞渗透性增强,黏液分泌过多,TGF-β1水平降低,波形蛋白下调,E-钙黏蛋白表达增加(P<0.05)。结论OVA哮喘小鼠存在EMT气道重塑;BMS-345541可能会改变哮喘小鼠气道重塑和气道上皮间质转化,减轻气道重塑,抑制EMT。

BMS-345541 inhibited nuclear factor kappa B expression and improved locomotor function recovery in rats after acute spinal cord injury

This study sought to elucidate the changes of nuclear factor kappa B （NF-KB） expression and locomotor function of hind limb after subdural injection of BMS-345541 was applied in rats with acute spinal cord injury. The results indicated that BMS-345541 treatment reduced the expression of NF-kB at 24 hours after injury, compared with normal saline-treated rats. This treatment also led to a significant improvement in locomotor functional recovery at 14 days after injury. Overall, the findings demonstrated that BMS-345541 significantly ameliorated spinal cord injury-induced hind limb dysfunction by inhibiting the expression of NF-kB after spinal cord injury.

BMS-345541通过抑制IκB激酶/核因子-κB信号通路诱导人脑胶质瘤细胞凋亡

目的 观察IκB激酶（IKK）高度选择性抑制剂BMS-345541对胶质瘤细胞凋亡的影响及其机制.方法 不同浓度BMS-345541作用于人脑胶质瘤细胞株U87MG后,采用Annexin V-FITC/PI双标记法检测细胞凋亡,荧光素酶核因子-κB（NF-κB）报告基因法检测NF-κB活性,免疫印迹法检测bcl-2、Caspase-3和NF-κB胞核定位.结果 终质量浓度1、10、20 μmol/L BMS-345541作用U87MG细胞24 h后,细胞凋亡率分别为（18.2±2.2）%、（49.3±3.6）%、（73.3±8.9）%,与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01）.BMS-345541处理U87MG细胞后,bcl-2蛋白表达减少、Caspase-3被激活;NF-κB转录启动子的活性下降（66.2±5.1）%（P＜0.01）,NF-κB p65亚单位核移位被抑制.结论 BMS-345541可通过抑制IKK/NF-κB信号通路诱导人胶质瘤细胞凋亡.

MST1R抑制剂BMS-777607对卵巢癌SKOV3细胞增殖、凋亡的影响

目的探讨在卵巢癌SKOV3细胞中应用MST1R抑制剂BMS-777607并观察对其增殖及凋亡的影响,阐明其作用机制。方法根据是否对卵巢癌SKOV3细胞进行加药处理将实验分为对照组(DMSO)、实验组(BMS-777607)。将卵巢癌SKOV3细胞用不同浓度的BMS-777607进行处理,并使用MTT实验、克隆形成实验和EdU细胞成像检测细胞增殖率,采用流式实验检测细胞凋亡率,使用Western Blot实验检测细胞中Bax、p-ERK蛋白表达水平。结果MTT实验显示与对照组比较,实验组卵巢癌SKOV3细胞随着药物浓度的升高,其增殖率明显下降(P<0.05)。流式细胞术实验显示,实验组卵巢癌SKOV3细胞凋亡比例明显增加(P<0.05)。由Western Blot实验显示,与对照组相比,实验组卵巢癌SKOV3细胞中Bax蛋白表达水平随药物浓度的升高而显著升高(P<0.01)。而p-ERK蛋白表达水平则随药物浓度的升高却显著降低(P<0.05)。结论在卵巢癌SKOV3细胞中,应用MST1R抑制剂BMS-777607能够抑制细胞的增殖并诱导其凋亡。

RSV抑制剂BMS-433771中间体的合成

1-环丙基-1,3-二氢咪唑并[4,5-C]吡啶-2-酮是人类呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂BMS-433771的关键中间体,以此为基础可以合成一系列氮杂双咪唑酮类RSV抑制剂。以4-羟基吡啶为原料,经硝化、氯化和亲核取代反应、氢化、环化4步反应得到1-环丙基-1,3-二氢咪唑并[4,5-C]吡啶-2-酮,其结构经^(1)H NMR表征确证。该合成工艺操作简单,杂质少,具有工业化应用前景。

内皮素受体拮抗剂BMS-182874对高血压大鼠左心室和冠状动脉壁的影响

目的：研究内皮素受体Ａ（ＥＴＡ ）拮抗剂ＢＭＳ－１８２８７４ 对高血压大鼠左心室肥厚和冠状动脉管壁增厚的影响。 方法：研究于１９９７ 年１月～５ 月完成。４ 周龄大鼠设３组：分别为自发性高血压大鼠（ＳＨＲ组）、ＳＨＲ口服ＢＭＳ－１８２８７４（ＳＨＲ＋ Ｂ组）和正常血压大鼠（ＷＫＹ组），饲养１２周。 结果：ＳＨＲ＋ Ｂ组与ＳＨＲ组比较，收缩压、左心室重与体重比、冠状动脉外径大于１００ μｍ 的冠状动脉管壁横截面积及横截面积与内径比、平滑肌细胞的宽度及最大冠状动脉流量均无显著差异；冠状动脉外径小于１００ μｍ 的冠状动脉管壁横截面积及横截面积与内径比，ＳＨＲ＋ Ｂ组较ＳＨＲ组显著下降。血浆和心肌的ＥＴ含量：ＳＨＲ组与ＷＫＹ组无显著差异，ＳＨＲ＋ Ｂ组显著下降。 结论：ＥＴＡ 拮抗剂ＢＭＳ－１８２８７４治疗能部分预防ＳＨＲ外径小于１００ μｍ 冠状动脉管壁的增厚，但对ＳＨＲ大鼠高血压的形成、左心室和外径大于１００ μｍ 冠状动脉管壁的增厚及平滑肌细胞的肥大无明显的影响。

新的唑类抗真菌药BMS-207147体内和体外的抗新型隐球菌活性

BMS 2 0 71 4 7是一个新的口服唑类抗真菌药物。本研究中 ,我们采用微量稀释法测定了BMS 2 0 71 4 7对于 2 6株临床分离的新型隐球菌体外敏感性 (MICs) ,且通过用BMS 2 0 71 4 7治疗鼠肺隐球菌病了解体内抗隐球菌疗效 ,并与氟康唑进行了比较。对于 2 6株新型隐球菌的MIC90 ,BMS 2 0 71 4 7为 0 0 62 5mg/L ,氟康唑是它的 32倍 ;伊曲康唑是它的 4倍 ;伏立康唑 (voriconazole)是它的 2倍。而且对于氟康唑耐药的新型隐球菌的MIC ,伊曲康唑和伏立康唑是BMS 2 0 71 4 7的 4倍。在肺隐球菌病的鼠模型实验中 ,BMS 2 0 71 4 7不仅能显著地降低由氟康唑敏感菌株感染的肺内菌数和脑内菌数 (CFU/ml) ,(与对照组比较P <0 0 5) ;而且能显著地降低氟康唑耐药新型隐球菌感染的肺内菌数和脑内菌数 (CFU/ml) ,与氟康唑治疗组相比较P <0 0 5。结论 :BMS 2 0 71 4 7具有高效的体内。

BMS-354825:一种新的酪氨酸激酶抑制剂

Bcr-Abl酪氨酸激酶的活化与慢性粒细胞白血病(CML)发病关系密切,伊马替尼作为Bcr- Abl激酶抑制剂可使CML缓解,但目前伊马替尼耐药的病例日渐增多。BMS-354825作为Src／Abl双重抑制剂,可对伊马替尼耐药的病例产生良好效果。本文就该药物的研究进展作一综述。

MST1R抑制剂BMS-777607对乳腺癌MCF-7细胞增殖的抑制和凋亡诱导作用

目的:探讨巨噬细胞刺激1受体(MST1R)抑制剂BMS-777607对乳腺癌MCF-7细胞增殖和凋亡的影响,并阐明其作用机制。方法:采用不同浓度BMS-777607处理乳腺癌MCF-7细胞,将细胞分为对照组(0μmol·L-1 BMS-777607组)和0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、15.0及20.0μmol·L-1 BMS-777607组。采用MTT法检测各组MCF-7细胞增殖率,克隆形成实验检测各组MCF-7细胞存活率,EDU成像和EDU流式细胞术检测各组MCF-7细胞增殖率,Hoechst33342染色法检测各组MCF-7细胞凋亡形态表现,流式细胞术检测各组MCF-7细胞凋亡率,Western blotting法检测各组MCF-7细胞中ERK、p-ERK、Akt、p-Akt、PARP、Cleaved PARP、Bax、Caspase-3、Cleaved Caspase-3、Caspase-9和Cleaved Caspase-9蛋白表达水平。结果:MTT检测,与对照组比较,5和10μmol·L-1BMS-777607组MCF-7细胞增殖率升高(P<0.05或P<0.01)。克隆形成实验,与对照组比较,5和20μmol·L-1BMS-777607组MCF-7细胞存活率升高(P<0.05或P<0.01)。EDU掺入法检测,与对照组比较,10和20μmol·L-1BMS-777607组MCF-7细胞增殖率升高(P<0.05或P<0.01)。Hoechst33342荧光染色,对照组MCF-7细胞核淡染,10μmol·L-1BMS-777607组MCF-7细胞核少部分浓染、明亮,20μmol·L-1BMS-777607组MCF-7细胞核大部分浓染,细胞核染色质固缩、明亮。双染流式细胞术检测,与对照组比较,10和20μmol·L-1BMS-777607组MCF-7细胞凋亡率降低(P<0.05)。Western blotting法检测,与对照组比较,10、15和20μmol·L-1BMS-777607组MCF-7细胞中p-ERK和p-Akt蛋白表达水平明显降低(P<0.05或P<0.01),PARP、Cleaved PARP、Bax、Cleaved Caspase-3及Cleaved Caspase-9蛋白表达水平明显升高(P<0.05或P<0.01)。结论:MST1R抑制剂BMS-777607能够抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖并诱导其凋亡,其作用机制与抑制p-ERK和p-Akt表达和促进Cleaved PARP、Bax、Cleaved Caspase-9及Cleaved Caspase-3表达有关。

Met激酶抑制剂BMS-777607对舌鳞癌细胞CAL27增殖、凋亡的影响

目的:探讨Met激酶抑制剂BMS-777607对人舌鳞状细胞癌(鳞癌)CAL27细胞增殖、凋亡的影响。方法:采用MTT、克隆形成实验及EdU细胞成像实验,检测BMS-777607对CAL27细胞增殖的影响。通过Heochst33342染色,观察BMS-777607对CAL27细胞的凋亡形态变化。采用JC-1染色,检测BMS-777607对CAL27细胞线粒体膜电位变化。采用Western免疫印迹检测BMS-777607对CAL27细胞中增殖蛋白Akt、p-Akt,凋亡相关蛋白Bcl-2、Cleaved caspase-3、Bax、Parp表达的影响。采用SPSS 22.0软件包对数据进行统计学分析。结果:BMS-777607抑制CAL27细胞增殖,促进其凋亡,呈浓度依赖性(P<0.05)。BMS-777607抑制Bcl-2、p-Akt表达,促进Bax、Cleaved caspase-3、Parp蛋白表达(P<0.05)。结论:BMS-777607能够抑制CAL27细胞增殖并促进其凋亡。

BMS-354825有效对抗伊马替尼耐药的肿瘤细胞

美国研究人员报告，一种称为BMS-354825的新型ABL激酶抑制剂对伊马替尼(imatinib)耐药的肿瘤细胞有效，且延长了有这种肿瘤细胞的小鼠的生存时间。

BMS-955176成为第二代HIV-1成熟抑制剂的实验性药物

百时美施贵宝（BMS）近日公布了第二代HIV-1病毒成熟抑制剂BMS-955176一项Ⅱa期概念验证研究的新数据。此次公布的数据,证实了BMS-955176联合atazanavir（±ritonavir）的抗逆转录病毒活性,支持了BMS-955176作为第二代HIV-1成熟抑制剂的进一步临床开发。atazanavir（ATV,阿扎那韦）和ritonavir（RTV,利托那韦）均为HIV蛋白酶抑制剂。

FDA:批准百时美施贵宝新型HIV抑制剂BMS-663068用于HIV-1感染者

近日,百时美施贵宝新型HIV抑制剂BMS-663068获得FDA突破性疗法认定,联合其他ARV制剂用于既往经历多次治疗的HIV-1感染者。目前,BMS-663068已进入Ⅲ期临床阶段,出现耐药、药物不耐受及抗逆转录药物禁忌情况而无法接受3种组合药物治疗的患者入选参加试验。FDA突破性疗法认定将为BMS-663068Ⅲ期临床提速提供重大契机。

在研广谱头孢菌素类抗生素的新进展

目前头孢菌素类药物的研究热点在于寻找对耐药革兰阳性致病菌敏感,尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)敏感的头孢菌素类化合物及对高活性化合物进行结构修饰,改善其药学性质。本文先就2008年上市的抗MRSA广谱新药ceftobiprole进行介绍,再将近十余年研发中的广谱头孢菌素类抗生素的新进展做一简要综述,其中ceftaroline和FR264205(CXA-101)是较有前景的候选药物,ceftaroline新药上市申请(NDA)有望于2010年获准。

新型血管紧张素Ⅱ受体和内皮素受体双重拮抗剂研究进展

简要介绍新型血管紧张素Ⅱ和内皮素受体双重拮抗剂的研究开发近况,并讨论其作用机制及构效关系。血管紧张素受体和内皮素受体双重拮抗剂以AngⅡ和ET1之间的双向正反馈机制作为其治疗高血压的主要靶点。此类化合物对AngⅡ受体和ET1受体兼有拮抗作用,因此有可能比单一的血管紧张素受体或内皮素受体拮抗剂疗效好,适应范围更广。