含BTK抑制剂的化疗方案治疗复发难治套细胞淋巴瘤的疗效及预后分析

目的:观察含BTK抑制剂的化疗方案治疗复发难治套细胞淋巴瘤(MCL)的疗效及预后。方法:回顾性分析134例复发难治MCL患者的临床资料,观察患者临床特征,以及化疗方案对疗效、总生存(OS)率及无进展生存(PFS)率的影响。结果:患者中位年龄58(56-61)岁,男女比例约为2.9∶1,Ann Arbor分期Ⅲ-Ⅳ期患者占77.6%,结外受累部位>2占43.3%,骨髓受累占60.4%,胃肠道受累占24.6%,肝脾肿大占38.1%。中位随访时间30(2-103)个月,总有效率41.8%,3年PFS未达到,3、5年OS率分别为62.7%、53.8%。含BTK抑制剂方案治疗组总有效率56.9%,优于不含BTK抑制剂方案治疗组的32.5%,比较差异有统计学意义(P=0.006),两组PFS率差异亦有统计学意义(P=0.002),而OS率差异无统计学意义(P>0.05)。经典型与特殊型之间PFS率差异无统计学意义(P>0.05),而OS率差异有统计学意义(P<0.001)。Ki-67是复发难治MCL患者OS和PFS的影响因素。Ki-67、B症状、套细胞淋巴瘤国际预后指数评分、Ann Arbor分期是影响患者OS的独立预后因素。二线治疗方案是影响患者PFS的独立预后因素。结论:含BTK抑制剂方案治疗复发难治MCL有效率高,且可明显延长PFS,Ki-67、B症状、套细胞淋巴瘤国际预后指数评分、Ann Arbor分期为复发难治MCL的独立预后因素。

BTK/JAK3双靶点抑制剂的设计合成和生物活性评价

以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性。设计并合成了12个目标化合物。所有目标化合物的结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证。体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine,BTK)和Janus激酶3(JAK3)具有较好的酶抑制活性,化合物I-3对Daudi细胞和BaF3-JAK3细胞显示中等的细胞增殖抑制活性。在体外抗炎活性评价中,化合物I-3能有效抑制炎症因子IL-6的产生。此外,在小鼠二甲苯致耳廓肿胀模型中,化合物I-3显示出优于阳性药依鲁替尼(ibrutinib)的抗炎活性。

新型布鲁顿氏酪氨酸激酶蛋白水解靶向嵌合体(BTK PROTAC)的设计合成及活性评价

目的 设计合成新型布鲁顿氏酪氨酸激酶蛋白水解靶向嵌合体(BTK PROTAC),并在体外评估这些分子对BTK蛋白的降解活性。方法 以Nurix Therapeutics公司临床化合物NX-5948为先导化合物,分析其与靶蛋白的相互作用,通过引入并环代替吡嗪胺的骨架跃迁思路对其进行结构改造,成功合成了一系列新型BTK PROTACs,通过时间分辨荧光共振能量转移技术(TR-FRET)、MTS法和蛋白质免疫印迹法分别测定目标化合物的激酶活性、细胞增殖抑制活性和BTK蛋白降解活性。结果 共合成6个目标化合物(化合物B~G),活性测试结果显示,大部分化合物都具有优异的细胞增殖抑制活性和BTK降解活性,其中化合物B表现出较优的BTK蛋白降解能力,其半数最大降解浓度(DC_(50))值约为0.1 nmol·L^(-1)。结论 基于NX-5948,通过骨架跃迁的方法设计合成了一类新颖的BTK PROTAC化合物,进行了构效关系的初步探索,可为BTK PROTAC降解剂的进一步研究提供参考。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在治疗炎症免疫性疾病中的研究进展

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)是一种胞质酪氨酸激酶,参与B细胞和粒细胞的活化,在B细胞和Fcγ受体下游发挥作用。临床前研究表明,抑制BTK活性可能成为自身免疫性疾病和过敏等炎症免疫相关病症的潜在治疗方法。本文总结了BTK在免疫相关疾病中的作用机制,并对目前临床在研的BTK抑制剂用于免疫相关疾病治疗的研究情况进行了综述,以期为BTK抑制剂在非肿瘤适应证的研究提供新思路。

R-BAP联合BTK抑制剂方案对初治套细胞淋巴瘤患者的疗效和安全性分析

目的:探讨以利妥昔单抗、苯达莫司汀、阿糖胞苷和泼尼松联合布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)抑制剂的方案治疗MCL患者的疗效和安全性,旨在改良套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)的治疗方案。方法:回顾性分析郑州大学第一附属医院2021年3月至2023年11月收治的26例初治MCL病例,采用利妥昔单抗、苯达莫司汀、阿糖胞苷和泼尼松联合BTK抑制剂治疗方案的疗效和不良反应。结果:26例初治MCL患者中位年龄为59(41~72)岁,其中男性22例、女性4例,中位随访时间为12(3~28)个月。在26例患者中,总缓解率(overall response rate,ORR)为92.3%,完全缓解率(complete response rate,CRR)为88.5%。中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)和中位总生存期(overall survival,OS)均未达到,1年PFS率为81.25%,1年OS率为92.3%。MCL国际预后指数(MIPI)评分0~3分组的PFS优于MIPI评分4~11分组(P=0.020),无B症状组的PFS优于有B症状组(P=0.002),经典型组的PFS优于母细胞样/多形性变异组(P=0.009)。主要不良反应为淋巴细胞和血小板减少症,在随访期间未观察到与治疗相关的严重不良事件发生。结论:利妥昔单抗、苯达莫司汀、阿糖胞苷和泼尼松联合BTK抑制剂的方案在初治MCL患者中治疗是安全有效的。

BTK抑制剂在中枢神经系统淋巴瘤中的治疗作用及安全性分析

目的:研究布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)抑制剂治疗复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤(relapsed/refractory central nervous system lymphoma,R/R CNSL)的有效性和安全性。方法:回顾性分析郑州大学第一附属医院2018年10月至2021年10月收治的43例R/R CNSL患者,分别使用BTK抑制剂单药、BTK抑制剂联合化疗、BTK抑制剂联合免疫治疗方案,BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼,初始剂量分别为(420~560)mg/d、320 mg/d、(100~150)mg/d,分析治疗后的最好疗效和不良反应。结果:BTK抑制剂单药组(A组)、BTK抑制剂联合化疗组(B组)、BTK抑制剂联合免疫治疗组(C组)的客观缓解率(objective response rate,ORR)分别为44.4%、85.7%和76.9%,B组的ORR高于A、C组,原发中枢神经系统淋巴瘤(primary CNSL,PCNSL)患者的ORR(78.6%vs.66.7%)高于继发中枢神经系统淋巴瘤(secondary CNSL,SCNSL)患者,两者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)差异均无统计学意义(均P>0.05)。3/4级不良反应主要为白细胞减少、血小板减少、贫血。贫血。结论:BTK抑制剂单药及联合方案对R/R CNSL患者疗效可,不良反应可耐受。

基于Btk-PLCγ2-NFATc1通路分析调控miR-17-5p表达对根尖周炎大鼠骨破坏的修复作用

目的 分析基于布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)-磷脂酰肌醇特异性磷酯酶(PLCγ2)-活化T-细胞核因子(NFATc)1通路调控微小RNA-17-5p(miR-17-5p)表达对根尖周炎大鼠骨破坏的修复作用。方法 将60只大鼠随机分为正常(A)组、模型(B)组、上调(C)组、下调(D)组各15只,除A组外,其余大鼠均建立根尖周炎模型,C组、D组分别转染miR-17-5p模拟物(mimics)、miR-17-5p抑制剂(inhibitor)行上调、下调转染,A组、B组给予等体积生理盐水干预。观察各组病理组织学、miR-17-5p表达量、骨细胞阳性细胞数、炎性浸润指标水平及Btk-PLCγ2-NFATc1通路蛋白表达量。结果 与C组相比,D组miR-17-5p表达量,炎性浸润指标水平,Btk、PLCγ2、NFATc1蛋白表达量显著较低(P<0.05)。与C组相比,D组骨细胞阳性细胞数显著较少(P<0.05)。结论 下调miR-17-5p可能通过下调Btk、PLCγ2、NFATc1蛋白表达量、抑制Btk-PLCγ2-NFATc1通路,减少骨细胞阳性细胞数,对骨破坏起一定的修复作用。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂对原发性中枢神经系统淋巴瘤的疗效综述

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的侵袭性淋巴结外非霍奇金淋巴瘤,目前基于甲氨蝶呤的大剂量化疗是新诊断的PCNSL的标准诱导治疗方案,但其在老年PCNSL的有效治疗仍不明确。随着临床试验的进行,不断出现新的药物和联合治疗方法,较多的临床试验证实BTK抑制剂在PCNSL的治疗中显示出良好的缓解率,本综述将重点介绍BTK抑制剂在PCNSL中的作用机制及现有临床试验结果,以期为真实世界原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的个体化治疗提供参考依据。

BTK抑制剂治疗原发免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤的研究进展

原发免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤(primary immune-privileged site large B-cell lymphoma,IP-DLBCLs)是世界卫生组织(WHO)淋巴样肿瘤分类第5版新的类别总称,指一组原发于免疫功能正常患者的免疫屏障之后部位的侵袭性B细胞淋巴瘤,起源于各自的解剖结构(如血脑、血网膜和血睾丸屏障)和各自原发部位的免疫调节系统所形成的免疫庇护所,并具有相同的免疫表型和分子特征,目前包括原发性中枢神经系统大B细胞淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)、原发睾丸大B细胞淋巴瘤(primary testicular large B-cell lymphoma,PTL)和原发玻璃体视网膜大B细胞淋巴瘤(primary vitreoretinal large B-cell lymphoma,PVRL)。该类疾病预后相对较差,目前尚无标准的治疗方案。Toll样受体(TLR)信号(通过MYD88突变)和B细胞受体(BCR)信号(通过CD79B突变)通路介导的NF-κB激活是三者发病的核心机制。该共同属性为这一类疾病的治疗提供了通用的靶点。BTK(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)是上述信号通路的中心分子。因此,BTK抑制剂可能是这类疾病合理的治疗药物选择。本文将就BTK抑制剂治疗原发免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤的作用机制、临床研究、不良反应及耐药问题进行综述。

BTK抑制剂LOXO-305的合成工艺研究

本研究改进了布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂LOXO-305的合成工艺。以5-氟-2-甲氧基苯甲酸为起始原料,经两步缩合得到中间体N-((4-(2,2-二氰基-1-羟基乙烯基)苯基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺,随后经甲基化、关环反应、水解反应得到目标化合物LOXO-305。以5-氟-2-甲氧基苯甲酸计,LOXO-305合成总收率为35.9%,终产物HPLC纯度为99.5%(HPLC面积归一化法),目标终产物及关键中间体的结构经MS、1H NMR确证。该方法与原研专利路线相比,反应条件相对温和,反应时间短,后处理操作简便,适合放大生产,可为LOXO-305的生产及其衍生物的合成提供参考。

BTK抑制剂GDC-0853通过TLR4/NF-κB通路抑制M1巨噬细胞极化并改善UUO肾损伤

目的探究BTK抑制剂GDC-0853对巨噬细胞极化的影响、对小鼠单侧输尿管梗阻(unilated ureteral obstruction,UUO)肾损伤的缓解作用并揭示其相关的机制。方法使用不同浓度BTK抑制剂GDC-0853(20、50、100μmol/L)干预LPS+IFNγ诱导RAW264.7小鼠M0型巨噬细胞向M1型极化,流式细胞术检测巨噬细胞M1型标记物CD86与M2型标记物CD206的表达频率,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-23(IL-23)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA水平,Western blot法检测CD86、iNOS蛋白表达以及TLR4/NF-κB通路相关蛋白的表达情况;60只C57BL/6小鼠随机分为假手术组(sham)、UUO组、UUO+BTK抑制剂GDC-0853(低、中、高剂量)组,分别予以生理盐水和20 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg GDC-0853灌胃预处理3 d,UUO术后再处理7 d后取小鼠肾组织,HE染色观察肾组织病理变化,免疫组化染色检测iNOS阳性表达。结果与LPS+IFNγ组比较,不同浓度BTK抑制剂GDC-0853干预后,M1型巨噬细胞标记物CD86百分比下降而M2型巨噬细胞标记物CD206百分比上升,TNF-α、IL-6、IL-23、iNOS mRNA表达水平以及CD86、iNOS、TLR4、p-IκBα、p-P65蛋白表达水平也显著下降,且呈剂量依赖性,差异均有统计学意义(P<0.01)。BTK抑制剂GDC-0853处理的小鼠肾组织病理损伤较UUO组呈剂量依赖性地减轻,同时,iNOS阳性表达较UUO组也呈剂量依赖性地减弱,差异有统计学意义(P<0.01)。结论BTK抑制剂GDC-0853可改善小鼠UUO的肾损伤,可能是通过介导TLR4/NF-κB信号通路调控巨噬细胞M1的极化来实现的。

Btk及NFκB在急性髓系白血病细胞中的表达及其意义

本研究检测Btk及NFκB在急性髓系白血病(AML)患者白血病细胞中的表达,评价其在AML发生、发展中的作用。选取14例AML初诊及治疗达完全缓解患者的骨髓单个核细胞标本,检测Btk、NFκB在mRNA及蛋白质水平的表达。结果表明:在mRNA及蛋白质水平,AML患者细胞中均有Btk、NFκB的表达。Btk、NFκB蛋白在初发AML患者白血病细胞中表达高,达完全缓解后,其表达下降或检测不到(P<0.05)。结论:Btk、NFκB在AML的发生、发展中可能起重要作用,它们有可能作为AML的潜在治疗靶点及用于预后预测。

Btk和NFκB在急性淋巴细胞白血病中的表达与意义

目的:通过检测Btk及NFκB在急性淋巴细胞白血病(ALL)患者白血病细胞中的表达,评价其表达水平变化在ALL发生、发展、疾病转归及疗效判断中的意义。方法:采用Ficoll密度梯度离心法分离不同病期的51例ALL患者骨髓单个核细胞标本,利用Western blot从蛋白质水平检测Btk、NFκB的表达。结果:Btk和NFκB蛋白在51例初发ALL患者细胞中均有表达,其中38例中Btk表达水平较高,34例中NFκB表达水平较高,达完全缓解后,表达下降或检测不到(P<0.05),而同一患者复发后的白血病细胞中Btk、NFκB表达复又增高。Btk、NFκB的表达水平与ALL的治疗转归的分析显示,Btk表达增高的38例患者中27例(71%)达完全缓解,其中12例达1疗程缓解(31%),16例患者短期内复发(59%);13例Btk表达较低患者中11例达1疗程缓解(84.6%)、1例复发(7.6%);NFκB的结果与Btk类似。结论:Btk、NFκB在ALL的发生、发展及疾病转归中可能起重要作用,有可能作为ALL的潜在治疗靶点和用于预后预测。

基于硼替佐米治疗反应及BTK表达水平建立非初治多发性骨髓瘤临床预测模型

目的:基于硼替佐米治疗反应及骨髓瘤细胞BTK表达水平建立非初治多发性骨髓瘤(MM)临床预测模型的列线图(nomogram)。方法:运用Oncomine数据库搜索BTK基因表达水平、性别、年龄、白蛋白水平、Mayo评分、硼替佐米治疗反应、随访时间及生存状态等信息,计算影响MM临床预后的BTK表达水平截断值(cut-off值),对上述因素进行Cox多因素回归分析,并根据独立预后因素制作列线图,用一致性指数(C-index)和校正曲线确定列线图的预测精度和判别能力。结果:多因素分析结果显示,影响患者预后的因素有硼替佐米治疗反应、BTK表达水平及性别,根据上述指标制作的列线图一致性指数为0.729(95%CI,0.642-0.8164),患者1年及2年的生存率的校正曲线与实际观测结果吻合较好。结论:基于BTK表达水平及硼替佐米治疗反应的列线图能准确地预测MM患者的预后。

Btk/NF-κB信号通路在视神经脊髓炎谱系疾病中变化及意义

目的检测NMOSD急性期患者单个核细胞(PBMCs)的BTK/NF-κB信号通路中BTK、NF-κB、PI3K、IKK mRNA水平,探讨BTK、NF-κB、PI3K、IKK在NMOSD患者急性期变化及可能作用;探讨NMOSD患者血清AQP4-Ab阳性与否、抗体水平与脊髓MRI受累节段数的相关性。方法选取2018年1月-2019年1月就诊于河北医科大学第二医院神经内科NMOSD急性期患者33例为实验组,性别、年龄相匹配的33例健康人为对照组。入组的NMOSD患者进行EDSS评分、脊髓MRI检查、血AQP4-Ab测定。留取外周血,分离PBMCs,采用RT-PCR法检测PBMCs中BTK、NF-κB、PI3K、IKK水平,将其与健康人比较。结果 NMOSD组BTK/NF-κB信号通路中Btk、NF-κB、PI3K、IKK mRNA水平均较对照组明显升高,差异有统计学意义;NMOSD急性期患者AQP4-Ab阳性者较AQP4-Ab阴性者脊髓受累节段数多,差异有统计学意义;AQP4-Ab抗体滴度与脊髓受累节段数无线性相关关系。结论BTK/NF-κB信号通路中4项激酶在NMOSD急性期增高,在调控B细胞分化时异常激活,可能参与了疾病发生;NMOSD患者急性期脊髓受累节段数可能与血AQP4-Ab阳性相关,滴度并不能预测脊髓受累节段数。

Bruton酪氨酸激酶Btk的生物学特性研究进展

酪氨酸激酶Btk是非受体酪氨酸家族的成员,它由PH结构域、TH结构域、SH3结构域、SH2结构域和催化结构域5部分组成.Btk参与多种信号通路,对细胞的增殖、分化和凋亡起着重要的调控作用.Btk的突变可导致X连锁无丙种球蛋白血症,一直以来都是研究热点.笔者将围绕Btk的结构、功能、X连锁无丙种球蛋白血症的临床表现等方面的内容加以综述,着重探讨Btk参与B细胞信号通路、TLR信号通路和肥大细胞脱颗粒等过程的具体机制.

关键分子SYK和BTK活性的动态调节控制B细胞受体信号转导过程

目的建立B细胞受体信号途径的动力学模型,通过模型仿真揭示B细胞受体信号途径各分子间的动态调控过程。方法根据数据库KEGG及相关中英文文献,提取B细胞受体信号转导各条通路相关分子作用的方式及数量关系,利用Matlab7.0的Simulink工具箱构建信号途径的动力学模型并仿真。结果模型仿真结果能够从数量上反映B细胞受体信号途径中各分子间复杂的调控关系,并能通过模型仿真发现和验证该信号途径中的关键分子。结论关键分子SYK和BTK活性的动态调节机制控制着B细胞受体信号途径的动力学过程。

解算液核自由章动常数Akp-Btk方法及其结果

地球液核旋转产生近周日晃动 ( NDFW) .利用周日波的液核共振效应解算液核自由章动 ( FCN)常数是液核研究的一个方面 . 1 987年以来一些国家的学者相继开展了由潮汐资料解算 FCN常数的研究 ,他们基本上都采用了 5个周日波参与解算的迭积法 ( stacking method) .本文提出了一种有直观几何意义的 Akp- Btk方法 ,仅用信噪比最高的 3个周日波就可完成FCN常数的解算 ,并选用 3个超导重力台站 Cantley(北美洲 )、武汉 (亚洲 )和布鲁塞尔 (欧洲 )的资料进行计算 .解算的液核自由章动常数 ( TFCN和 Q)与 VLBI的观测结果基本一致 ,这在十几年来尚属首次 .

BTK基因拼接点突变致X-连锁无丙种球蛋白血症的基因诊断

目的鉴定1例X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)患儿的BTK基因的突变类型以及其对BTK mRNA和BTK蛋白的影响。方法 ELAISA检测患者血清免疫球蛋白,流式细胞仪检测病人及其家属的BTK蛋白水平,RT-PCR、PCR直接测序法分别检测其cDNA、基因组DNA。结果患儿血清免疫球蛋白IgG(1.83g/L),IgA(0.42g/L),IgM(0.96g/L);淋巴细胞分型CD19为0%;流式细胞仪测得患儿单核细胞上的BTK蛋白表达为0,同龄对照、母亲和父亲分别为72.42%、30.67%、58.68%;RT-PCR检测患儿的BTK cDNA较其父母及正常的长81个碱基,基因组DNA序列分析证实患儿BTK基因14内含子存在一个崭新的拼接位点突变(IVS14-2AtoG),患儿母亲和外祖母的BTK基因与患儿有相同的拼接位点突变,父亲的BTK基因正常。结论该患儿为BTK基因拼接位突变导致其BTK蛋白表达异常致病。

X-连锁无丙种球蛋白血症BTK基因突变1例并文献复习

目的探讨X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia,XLA)BTK基因突变临床及实验室特点,梳理诊断思路和治疗方法以提高临床医师对XLA的认识。方法回顾性分析1例X-连锁无丙种球蛋白血症BTK基因突变患者的临床特征、实验室检查、基因测序及诊治经过,复习相关文献并分析。结果 6岁男性患儿表现为自出生反复呼吸道感染、肺炎、免疫球蛋白减少或缺如,对症治疗加免疫球蛋白静点有效。BTK基因杂合突变:[c.83G>A,p.28R>H],父母热点基因突变验证显示母亲为杂合携带者,父亲不存在相应位点突变。结论本研究患儿XLA是BTK基因杂合突变,丙种球蛋白缺陷所致;在临床表现基础上通过BTK基因分析有助于XLA患儿的进一步明确诊断,且有利于发现携带者和进行遗传咨询。