NK-1受体拮抗剂CP-96345对关节炎大鼠痛行为和IL-1β mRNA表达的影响

目的观察拮抗外周NK-1受体后对关节炎大鼠痛行为和IL-1 β mRNA表达的影响情况,并探讨其可能机制。方法制备大鼠单发局限性佐剂关节炎模型,并检测多次皮下注射不同剂量CP-96345(NK-1受体拮抗剂)后对其热痛阈值和IL-1 β mRNA表达的影响情况。结果皮下注射0．01 M CP-96345可提高关节炎大鼠的热痛阈值,且可抑制CFA 组大鼠IL-1 β mRNA的表达增加(P<0．01)。结论 NK-1受体拮抗剂可抑制关节炎大鼠的痛觉过敏和IL-1 β mRNA的表达,其作用有可能是通过IL-1 β阳性神经细胞上的NK-1受体这一潜在作用靶点起作用。

速激肽NK-1受体拮抗剂CP-96345对抗原诱发的豚鼠心血管反应的影响

目的：探讨内源性速激肽是否参与抗原诱导的豚鼠心血管反应。方法：观察速激肽ＮＫ－１受体拮抗剂ＣＰ－９６３４５对ｉｖ抗原（卵白蛋白，ＯＡ）或Ｐ物质（ＳＰ）引起致敏豚鼠血压变化及不同组织伊文思蓝渗出的影响。结果：ＯＡ（５ｍｇ·ｋｇ－１）或ＳＰ（２μｇ·ｋｇ－１）均引起麻醉豚鼠血压降低；支气管、肺内气道、心房、心室、耳廓和膀胱的伊文思蓝渗出增加。ＣＰ－９６３４５（０．３，１．０ｍｇ·ｋｇ－１，ｉｖ）不影响ＯＡ诱导的低血压反应，但可浓度依赖性抑制ＯＡ引起的支气管和肺内气道微血管渗漏；同时能阻断ＳＰ引起的低血压和各组织微血管渗漏反应。结论：抗原诱导的气道微血管渗漏反应与内源性速激肽有关。

几种药物对大鼠过敏性气道炎症的抑制作用

在Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ大鼠过敏性气道炎症模型上观察不同药物的抗炎作用。ｉｐ地塞米松（０．５ｍｇ·ｋｇ－１），粉防己碱（３０ｍｇ·ｋｇ－１）以及非肽类神经速激肽受体拮抗剂ＣＰ－９６３４５和ＳＲ－４８９６８（各１ｍｇ·ｋｇ－１），每日２次，连续３ｄ，可抑制卵白蛋白１ｍｇ致敏大鼠吸入抗原后６ｈ或２４ｈ肺灌洗液中的白细胞数量增多，明显减轻细支气管和小血管周围嗜酸性细胞浸润及管壁水肿等炎症状况。结果证明大鼠模型可以作为评价平喘药作用的工具，并提示速激肽参与气道过敏性炎症。

速激肽受体拮抗剂抗豚鼠过敏性哮喘的作用

实验目的是研究速激肽与哮喘的关系，评价速激肽受体拮抗剂对哮喘的治疗作用。结果表明，ｉｐ速激肽ＮＫ１受体拮抗剂ＣＰ９６３４５，ＮＫ２受体拮抗剂ＳＲ４８９６８或两药合用，均可有效减少清醒致敏豚鼠吸入抗原引起的喘息反应，降低过敏性休克死亡率。ＳＲ４８９６８减轻麻醉豚鼠抗原引起的气道收缩，并浓度依赖性降低抗原引起的气管和支气管平滑肌收缩幅度。ＣＰ９６３４５可抑制抗原诱导的支气管和肺叶伊文思蓝渗出，仅对支气管平滑肌收缩有部分抑制作用。结果提示，速激肽参与哮喘发病，速激肽受体拮抗剂可抑制抗原诱导的气道平滑肌收缩（ＮＫ２受体）和微血管渗漏（ＮＫ１受体）而减轻哮喘反应。

速激肽受体拮抗剂对白三烯C_4诱导豚鼠气道收缩和微血管渗漏的作用

本实验探讨了内源性速激肽是否参与白三烯Ｃ４（ＬＴＣ４）的气道效应．ＬＴＣ４（０．５μｇｋｇ－１，ｉｖ）可增高豚鼠肺内压（ＩＰＰ）和气道内依文思蓝渗出。速激肽ＮＫ－１受体拮抗剂ＣＰ－９６３４５｛（２Ｓ，３Ｓ）－顺式－２－（二苯甲基）－Ｎ－［（２－甲氧苯）－甲基］－１－杂氮双环［２．２．２］辛烷－３－胺｝１ｍｇｋｇ－１，ｉｖ，可减弱ＬＴＣ４诱导的依文思蓝渗出；ＮＫ－２受体拮抗剂ＳＲ－４８９６８｛（Ｓ）－Ｎ－甲基－Ｎ－［４－（４－乙酰氨基－４－苯基哌啶）－２－（３，４－二氯苯基）丁基］苯甲酰胺｝，１ｍｇｋｇ－１，ｉｖ，可抑制ＩＰＰ的增高．白三烯拮抗剂ＯＮＯ－１０７８（０．０３ｍｇｋｇ－１，ｉｖ）可阻断这两种反应．结果说明内源性速激肽增强ＬＴＣ４的气道作用，其中ＮＫ－１受体介导微血管渗漏，ＮＫ－２受体介导支气管收缩．

速激肽受体拮抗剂对豚鼠组胺反应的影响

目的：探讨速激肽与组胺（Ｈｉｓ）反应的关系。方法：观察速激肽受体拮抗剂对豚鼠Ｈｉｓ的整体和离体的呼吸道和心血管效应。结果：单用或合用速激肽ＮＫ－１受体拮抗剂ＣＰ－９６３４５（１ｍｇ·ｋｇ－１，ｉｐ）及ＮＫ－２受体拮抗剂ＳＲ－４８９６８（１ｍｇ·ｋｇ－１，ｉｐ）均可显著降低清醒豚鼠吸入Ｈｉｓ气雾的气道反应性。ＣＰ－９６３４５（１ｍｇ·ｋｇ－１，ｉｖ）可显著降低静脉注射Ｈｉｓ引起麻醉豚鼠支气管和心房的伊文思蓝渗出，ＳＲ－４８９６８（１ｍｇ·ｋｇ－１，ｉｖ）则对肺内压升高有较弱的抑制作用，两药对平均动脉压降低无明显作用。在豚鼠的离体气管和支气管平滑肌标本，ＣＰ－９６３４５（１μｍｏｌ·Ｌ－１）及ＳＲ－４８９６８（１μｍｏｌ·Ｌ－１）对Ｈｉｓ的Ｅｍａｘ及ｐＤ２无明显作用。结论：速激肽部分参与了豚鼠的Ｈｉｓ炎症反应，速激肽受体拮抗剂有抗炎作用。

P物质在大鼠中缝大核中参与痛觉调制的机制探讨

目的 :探讨P物质 (SP)在大鼠中逢大核 (NRM )中参与痛觉调制的作用 ,揭示内源性镇痛系统的神经递质机制。方法 :以浅麻状态大鼠的甩尾反射潜伏期 (TFL)为痛阈指标 ,采用核团内微量注射的方法。结果 :SP ( 0 5 μg/ 0 5 μl)注入NRM后的 15min内 ,大鼠TFL明显延长 ,并可被预先注射纳洛酮及CP - 963 45所阻断。结论 :SP可能在NRM内介导痛觉调制过程 ,该过程有内源性阿片肽的参与 ,并通过NK -

速激肽受体拮抗剂对白三烯C_4引起的豚鼠心血管反应的抑制作用

ｉｖ白三烯Ｃ４（ＬＴＣ４）０．８ｎｍｏｌ·ｋｇ－１引起麻醉豚鼠血压降低和心脏微血管依文思蓝渗出增加。速激肽ＮＫ－１受体桔抗剂ＣＰ－９６３４５（２．０６ｕｍｏｌ·ｋｇ－１，ｉｖ）和ＮＫ－２受体桔抗剂ＳＲ－４８９６８（１．６６ｕｍｏｌ·ｋｇ－１，ｉｖ）部分抑制心房微血管渗漏（分别为４６．６％和３７．５％）；两药合用可明显抑制ＬＴＣ４引起的低血压和心房、心室微血管渗漏（分别为５８．１％和５４．ｌ％），其作用与白三烯特异性桔抗剂ＯＮＯ－１０７８（０．０６ｕｍｏｌ·ｋＧ－１．ｉｖ）相似。结果表明速激肽ＮＫ－１和ＮＫ－２受体可能参与白三烯引起的低血压和心脏炎症反应。

脊髓NMDA受体和NK1受体在大鼠心脏伤害性感受信息传递中的作用

目的观测大鼠脊髓鞘内分别注射NMDA受体或NK1受体的激动剂和拮抗剂后,对心包腔内注射辣椒素(CAP)诱发的背斜方肌肌电图(EMG)的影响,以探索心脏伤害性感受信息在脊髓内传递的突触机制。方法将雄性SD大鼠随机分为7组:对照组、NMDA组、MK801组、MK801+NMDA组、Sar-SP组、CP-96345组和CP-96345+Sar-SP组。通过在大鼠心包腔内注射CAP,建立大鼠心脏痛模型;实验动物分别行心包内插管术和脊髓鞘内置管术,记录并观察鞘内注射药物后心包内注射CAP诱发的EMG的变化。结果①对照组大鼠鞘内注射生理盐水后,心包内注射CAP所诱发的背斜方肌放电个数(96.9%±12.5%)与鞘内注射前CAP所诱发的放电个数(前对照,100%)相比没有明显改变(P>0.05)。②鞘内注射NMDA受体激动剂NMDA后,背斜方肌放电数(185.2%±24.4%)与前对照相比增加,差异有统计学意义(P<0.05);鞘内给予NMDA受体拮抗剂MK801后,大鼠背斜方肌肌电与前对照相比,差异无统计学意义(P>0.05);鞘内给予NMDA受体拮抗剂MK801+激动剂NMDA,背斜方肌放电个数(106.6%±10.2%)与前对照相比有所增加,但差异没有统计学意义(P>0.05)。③鞘内注射NK1受体激动剂Sar-SP,背斜方肌放电个数(145.6%±10.1%)与前对照比较增加,差异有统计学意义(P<0.05);鞘内注射NK1受体拮抗剂CP-96345,背斜方肌放电未见明显改变(P>0.05);鞘内注射NK1受体拮抗剂CP-96345+激动剂Sar-SP,背斜方肌放电数(102.2%±8.4%)与前对照相比有所增加,但差异没有统计学意义(P>0.05)。结论脊髓NMDA受体和NK1受体都可能参与了心脏伤害性感受信息在脊髓内的传递。

速激肽受体拮抗剂对豚鼠离体气道平滑肌的作用

速激肽NK－2受体拮抗剂SR－48968（1μmol／L）能抑制抗原（OA，10mg／L）诱导的气管和支气管平滑肌收缩；NK－1受体拮抗剂CP－96345（1μmol／L）仅抑制支气管的收缩．两药均抑制辣椒素和P物质引起的支气管平滑肌收缩，对组胺和氨甲酸胆碱引起气管、支气管收缩作用无明显影响．结果证明速激肽参与抗原诱导的气道平滑肌收缩，速激肽受体拮抗剂具有抗过敏性哮喘的作用．

药物对清醒无拘束豚鼠气道反应性的影响

在清醒无拘束豚鼠，观察药物对组胺气雾剂气道反应性的作用．证明速激肽拮抗剂ＣＰ－９６３４５和ＳＲ－—４８９６８、汉防己甲素降低组胺气道反应性的作用，并表明氨茶碱、沙丁胺醇、扑尔敏也能降低气道反应性，普萘洛尔则增高气道反应性，地塞米松对气道反应性影响不显著．