精神分裂症患者CYP2D6*10基因多态性与血清利培酮浓度的量化关系研究

目的探讨精神分裂症患者细胞色素P450(CYP)2D6*10基因多态性对血清利培酮浓度的影响及其量化关系。方法选取2019年5月至2022年5月杭州市第七人民医院收治住院的接受利培酮单一治疗的精神分裂症患者197例为研究对象,采用随机数字表法分为血清利培酮浓度预测模型的预测组99例和验证组98例。采用荧光PCR法检测CYP2D6*10基因多态性,采用超高效液相色谱-串联质谱法检测治疗4周时血清利培酮浓度,运用曲线估计对CYP2D6*10基因多态性与血清利培酮浓度进行量化关系分析。结果药物剂量、CYP2D6*10代谢酶基因型与血清利培酮浓度均显著相关(均P<0.01)。不同CYP2D6*10基因型的血清利培酮浓度与药物剂量之间存在幂函数曲线拟合(r=0.84,P<0.01)。模型验证中,预测利培酮浓度和实际利培酮浓度之间高度相关(r=0.81,P<0.01)。结论不同CYP2D6*10基因型的血清利培酮浓度与药物剂量之间存在幂函数的量化关系。

托莫西汀在注意力缺陷多动障碍患儿中的精准药学研究:CYP2D6基因检测和治疗药物监测

托莫西汀是第一种用于治疗儿童和成人注意力缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)的非兴奋剂药物,其安全性和有效性在儿科人群中表现出显著的差异性。该文首先从托莫西汀主要代谢酶CYP2D6基因多态性方面综述了影响托莫西汀药代动力学的遗传因素。同时,从治疗药物监测角度,总结了已有研究提出的托莫西汀在ADHD患儿中的有效浓度参考范围。总体而言,托莫西汀血药浓度峰值与临床疗效之间存在相关性,但缺乏中国儿童人群数据。因此,建立托莫西汀暴露的临床相关指标,定义中国ADHD患儿的有效治疗范围,结合CYP2D6基因分型,为托莫西汀的精准用药提供支持十分必要。

CYP2D6基因型检测对乳腺癌患者内分泌治疗疗效的相关研究分析

人体内代谢药物的主要酶是细胞色素P450超家族(Cytochrome P450 proteins, CYP),它们是一类主要存在于肝脏、肠道中的单加氧酶,多位于细胞内质网上,催化多种内、外源物质的(包括大多数临床药物)代谢。遗传多态性可能导致无功能或功能降低的等位基因。也会发生拷贝数变异,例如CYP2D6基因缺失和CYP2D6基因重复。这种遗传变异导致个体显示出广泛的酶活性,根据遗传组成表示为弱(Poor Metabolize)、中等(Intermediate Metabolizer)、正常(Normal Metabolize,NM)或超快速代谢者(Ultrarapid Metabolize)。现对CYP2D6基因型检测对于乳腺癌患者治疗疗效进行综述。

CYP2D6基因多态性对美托洛尔治疗急性心肌梗死的药效影响研究

目的探讨CYP2D6基因多态性对美托洛尔治疗急性心肌梗死药效的影响。方法68例给予美托洛尔口服治疗的急性心肌梗死患者根据基因检测结果分为CC组、CT组和TT组,比较三组的心功能指标、cTnT、NT-proBNP和美托洛尔血药浓度。结果治疗后,TT组的LVEDD、cTnT、NT-proBNP水平均低于CC组和CT组,LVEF高于CC组和CT组(P<0.05)。TT组的美托洛尔血药浓度高于CC组和CT组(P<0.05)。结论美托洛尔治疗急性心肌梗死的临床效果与CYP2D6基因多态性密切相关,CYP2D6纯合突变型患者的美托洛尔血药浓度较高,因此疗效较好。

清开灵注射液对大鼠CYP1A2和2D6的影响

目的:通过清开灵注射液的大鼠体内、外实验,观察清开灵注射液对大鼠CYP1A2亚型,CYP2D6亚型的影响。方法:通过HPLC法测定全血中咖啡因的代谢率,观测清开灵注射液对大鼠CYP1A2活性的影响;通过HPLC法测定大鼠肝微粒体重组系统非那西丁的代谢比率,确定清开灵注射液对大鼠肝微粒体CYP1A2亚型的作用;测定大鼠肝微粒体重组系统右美沙芬的代谢比率,确定清开灵注射液对大鼠肝微粒体CYP2D6亚型的作用。结果:实验组中给予大鼠不同浓度的清开灵注射液(0.15,0.3,0.6 mL.kg-1),其咖啡因代谢率为(15.9±3.8)%,(14.5±1.8)%,(12.3±1.2)%,对照组为(16.8±5.9)%,各剂量组及对照组间均无显著性差异;肝微粒体体外重组系统中,实验组各浓度清开灵注射液对CYP2D6没有影响;高剂量组清开灵注射液对CYP1A2有抑制作用。结论:清开灵注射液对CYP1A2和CYP2D6的活性没有影响。

奥扎格雷钠对大鼠CYP2D6亚型酶的影响

目的通过奥扎格雷钠的大鼠体内、外实验,观察奥扎格雷钠对大鼠CYP2D6亚型酶的影响。方法对照组和奥扎格雷钠诱导组大鼠分别经口给予生理盐水和奥扎格雷钠1wk,HPLC法测定大鼠尿样及肝微粒体中CYP2D6的探针药物右美沙芬的代谢率,观察奥扎格雷钠对CYP2D6活性的影响。结果①大鼠给予奥扎格雷钠(37mg·kg-1),其尿样中右美沙芬的代谢率明显高于对照组(P<0·01);②奥扎格雷钠诱导组大鼠肝微粒体中加入右美沙芬(0·324mmol·L-1),其右美沙芬的代谢率明显高于对照组(P<0·01);③奥扎格雷钠与CYP2D6特异性抑制剂西米替丁可明显降低右美沙芬的代谢率(P<0·01),并且奥扎格雷钠组其右美沙芬的代谢率低于西米替丁组(P<0·05);④奥扎格雷钠IC50=26·5μmol·L-1,西咪替丁IC50=86·3μmol·L-1,奥扎格雷钠诱导组肝微粒体Km=0·67mmol·L-1,Vmax=2·13nmol·min-1·g-1protein;对照组肝微粒体Km=0·29mmol·L-1,Vmax=0·91nmol·min-1·g-1protein;⑤体内和体外相应实验数据具有很好的相关性(r=0·9811)。结论奥扎格雷钠可诱导CYP2D6酶的活性。

他汀类药物降脂治疗的CYP2D6基因多态性及其与高脂血症的关系

目的:观察他汀类药物降脂治疗相关的基因多态性位点CYP4502D6*10(CYP2D6*10)在宁夏地区的分布和对辛伐他汀降脂疗效的影响及其与高脂血症的关系。方法:采用等位基因特异扩增技术,测定150例健康回族人和200例高脂血症患者CYP2D6基因型并分析基因型与血脂水平、辛伐他汀调脂疗效的关系。结果:CYP2D6*10基因在宁夏地区的突变频率为47.6%,CYP2D6*10等位基因与高脂血症无显著相关性,服用辛伐他汀8周后CC基因型较CT及TT基因型个体总胆固醇(TC)水平明显降低,差异有统计学意义。结论:CYP2D6*10基因多态性存在种族和地域的差异,CYP2D6*10基因多态性对TC水平有显著影响,该基因多态性可能成为辛伐他汀调脂疗效的预测因子。

CYP2D6遗传多态性与肺癌易感性关系的研究

目的 探讨CYP2D6Ch基因多态性的频率分布 ,以及与肺癌的遗传易感性关系。方法 应用病例 对照研究及PCR RFLP等技术 ,检测肺癌及正常对照各 5 0例的CYP2D6Ch基因型 ,并应用Logistic回归分析基因多态性与肺癌易感性的关系。结果 (1)CYP2D6ChT/T型 (突变型 )频率在病例组中为 36 .0 % ,在对照组中为 5 0 .0 % ;非T/T型 (即C/C合并C/T基因型 )与肺癌风险临界升高相关 (OR =3.0 6 ;95 %CI=0 .94～ 9.92 )。 (2 )对病例组进行相关变量的分层分析后发现 ,在肺鳞癌 ,或轻度吸烟组中 ,CYP2D6Ch非T/T型与肺癌风险升高显著相关 (分别为 :OR =3.2 0 ,CI =1.0 4～ 9.85 ;OR =7.0 7,CI =1.16～ 4 2 .85 )。结论 本文提示CYP2D6Ch基因型分布规律与欧美人群差异较大 ,且T/T型在肺鳞癌或轻度吸烟者中可作为保护因素而降低肺癌的易感性。

中国人群CYP2D6基因多态性对美托洛尔药代动力学的影响

目的：研究中国人群CYP2D6基因多态性对美托洛尔药代动力学的影响。方法：使用基因芯片技术测定中国健康志愿者CYP2D6的基因型,按照分型结果将志愿者分为四组,第1组：CYP2D6＊2W＊10W,第2组：CYP2D6＊2H＊10W或CYP2D6＊2M＊10W,第3组：CYP2D6＊2M＊10H,第4组：CYP2D6＊2M＊10M,每组筛选10人,共40人。各组志愿者单次口服100mg美托洛尔后,使用HPLC方法测定血和尿中美托洛尔及其代谢产物α-羟基美托洛尔（HM）的浓度,研究其在不同基因型志愿者体内的药代过程。结果：第2组美托洛尔及其HM的主要药动学参数与第1组相比均没有统计学差异。第3组美托洛尔的t1/2、AUC、Cmax显著高于第1组（P〈0.05）;而HM的t1/2延长47.3%,AUC降低56.0%（P〈0.05）。第4组美托洛尔的t1/2、AUC、Cmax均显著高于第1组（P〈0.05）和第3组（P〈0.05）;HM的t1/2、AUC、Cmax与第1组和第3组相比均有统计学差异（P〈0.05）,且呈现基因剂量效应。第3组和第4组的口服清除率和肾清除率均低于第1组,而0-24h代谢比率分别为第1组的1.82倍和3.96倍。结论：CYP2D6＊2对于美托洛尔的药代动力学过程没有影响;但CYP2D6＊10可降低酶活性,且CYP2D6＊10纯合子变异比杂合子变异对美托洛尔药代动力学的影响更大,呈现基因剂量效应。

中国汉族人群CYP2D6、CYP3A5、CYP1A2基因多态性研究

目的本研究旨在确定药物代谢相关酶CYP2D6、CYP3A5、CYP1A2基因的遗传多态性,研究常见的等位基因CYP2D6~*2、~*10、~*14、CYP3A5~*3、CYP1A2~*1C在汉族人群中人群中的分布。方法用荧光原位杂交(FISH)检测基因多态性。结果 CYP2D6~*10等位基因是最常见的变异(47.52%),且高于白种人(P<0.05),其次为~*1等位基因(34.65%),~*2等位基因(14.36%),~*14(3.47%)且高于既往中国的研究(P<0.05),CYP2D6~*10/~*10(IM),~*1/~*10(EM)和~*1/~*1(EM)基因型最多,占中国汉族人群的29.70%、25.75%和17.82%,没有发现~*14/~*14。CYP3A5~*3和CYP1A2~*1C分别是最常见的等位基因(72.08%和41.07%),~*3/~*3(PM)是CYP3A5最常见的基因型(57.50%),1A/1A是CYP1A2(40.48%)最常见的基因型,并且和1A/1C基因型非常接近(36.90%)。而在性别的比较中发现,男性CYP2D6以EM为主,CYP1A2以UM为主;女性CYP2D62D6以IM为主,CYP1A2以IM和PM为主,而CYP3A5的基因型性别的差异不明显。结论在中国汉族人群中CYP2D6仅发现正常代谢型(EM)和中间代谢型(IM),且以正常代谢型为主,CYP3A5以慢代谢型(PM)为主,CYP1A2以超快代谢(UM),中间代谢(IM)为主,且两个基因型接近。CYP2D6和CYP1A2代谢型存有性别差异。

CYP2D6基因多态与托莫西汀治疗儿童注意缺陷多动障碍反应的关联研究

目的：研究细胞色素酶CYP2D6基因多态与托莫西汀治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）临床疗效的关联。方法：选取111例符合美国精神障碍诊断统计手册第4版（DSM-IV）诊断标准的汉族ADHD患儿,经8-12周的托莫西汀开放剂量滴定,至1.2-1.4 mg/kg.d的治疗剂量维持治疗至少4周。在基线和获得最佳剂量4周后使用ADHD评定量表（ADHD-RS）评估行为变化,以ADHD-RS减分作为主要疗效评估指标,以治疗后ADHD-RS各条目评分≤1为缓解标准。选择CYP2D6基因的3个SNPs（rs1080985,rs1065852,rs16947）检测多态性,使用荧光定量PCR仪进行聚合酶链反应（PCR）并判读基因型。结果：本研究未能发现单个多态性与托莫西汀治疗反应的关联（P〉0.05）。单体型分析发现GAC单体型与缓解状态的关联有统计学意义[缓解vs.未缓解单体型频数（率）：5/56（8.9%）vs.3/164（1.8%）,P〈0.05],多重检验校正后仍存在显著性趋势（P=0.082）;与有效状态的关联分析也发现GAC单体型与有效存在关联趋势（P=0.078）,8例携带者全部为治疗有效的患者,无效的患者中无此单体型。结论：本研究提示CYP2D6基因多态性可能与托莫西汀治疗ADHD的临床症状改善存在关联,但还需要在大样本中进一步验证。

CYP2D6基因多态性对帕罗西汀在河南汉族健康受试者体内药代动力学的影响

目的:研究CYP2D6基因多态性对帕罗西汀在河南汉族健康受试者体内药代动力学的影响。方法:河南汉族健康受试者48人,使用PCR-RFLP技术对其进行CYP2D6基因型检测。受试者单剂量(7.5 mg)口服甲磺酸帕罗西汀胶囊后,收集120 h内的系列血样,用建立的LC-MS/MS法测定血浆帕罗西汀浓度,绘制药-时曲线,进行药代动力学分析。结果:男性CYP2D6*1/*1型受试者9人,CYP2D6*1/*10型21人;女性CYP2D6*1/*1型受试者5人,CYP2D6*1/*10型13人;未检测到CYP2D6*10/*10型;男、女CYP2D6基因型分布差异无统计学意义(χ2=0.027,P>0.999)。与CYP2D6*1/*1型男性受试者比较,CYP2D6*1/*10型男性受试者tmax、t1/2无明显变化(Z=1.145,t=1.400,P>0.05),CL(F)、Vd降低(Z=2.557,t=2.104,P<0.05),ρmax、AUC0-120和AUC0-∞增加(Z=2.421、2.512、2.557,P<0.05)。与CYP2D6*1/*1型女性受试者比较,CYP2D6*1/*10型女性受试者ρmax、tmax、t1/2及Vd无明显变化(Z=1.992、1.921,t=2.117、1.905,P>0.05),但CL(F)降低(Z=2.021,P<0.05),AUC0-120和AUC0-∞增加(Z=2.021、2.021,P<0.05)。结论:CYP2D6*10突变等位基因可影响甲磺酸帕罗西汀在河南汉族健康人群体内的代谢。

CYP2D6,CYP3A5和MDR1基因多态性对利培酮缓释微球药代动力学的影响

目的评估单次肌肉注射利培酮缓释微球后CYP2D6,CYP3A5和MDR1基因多态性对利培酮,9-羟基利培酮及总活性物药代动力学的影响.方法38名精神病分裂症患者分别在接受单次12.5,25,37.5或50mg注射用利培酮缓释微球后（每一剂量组为8-10人）,在0、1、3、8d以及d2、5、8、11、15、18、22、25、29、36和43取血,测定利培酮和9-羟基利培酮血药浓度,并测定每个受试者CYP2D6＊4,CYP2D6＊10,CYP2D6＊14,CYP3A5＊3,MDR1C1236T,G26677TA和C3435T基因型.结果利培酮、9-羟基利培酮和总活性物药代动力学参数在CYP3A5＊3,MDR1G1236T和MDR1C3435T不同基因型间无显著差异;CYP2D6＊10/＊10的利培酮与9-羟基利培酮Cmax和AUC比值明显高于CYP2D6＊1/＊1（P=0.030,P=0.046）,但CYP2D6＊10不同基因型间利培酮、9-羟基利培酮和总活性物的Cmax和AUC无显著差异;MDR1G2677TA纯和突变型的总活性物的AUC明显高于野生型（P=0.038）.结论CYP2D6＊10影响利培酮缓释微球在体内代谢为9-羟基利培酮,MDR1G2677TA影响利培酮总活性物浓度,可能影响其临床疗效.

中国汉族、维吾尔族、哈萨克族人群中细胞因子的表达与CYP2D6基因多态性

目的探讨细胞因子在汉族、维吾尔族、哈萨克族正常人血清中的表达水平是否存在民族间的差异以及与CYP2D6基因多态性是否有关。方法ELISA双抗体夹心法。结果血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和转化生长因子-β1(TGF-β1)浓度范围:汉族为18-665pg·L-1和0.04-106ng·L-1,维吾尔族为19-1020pg·L-1和0.05-112ng·L-1,哈萨克族为21-1014pg·L-1和0.11-94ng·L-1。结论TNF-α的浓度在汉族与维吾尔族间存在显著性差异(P<0.01),哈萨克族与维吾尔族间存在显著性差异(P<0.01),汉族与哈萨克族间无显著性差异(P>0.05)。TGF-β1浓度在汉族与维吾尔族间存在显著性差异(P<0.01),汉族与哈萨克族间存在显著性差异(P<0.05),维吾尔族与哈萨克族之间无显著性差异。

中国人CYP3A5和CYP2D6基因多态性与他莫昔芬及其活性代谢物血药浓度的相关性

目的:研究中国汉族人群CYP3A5和CYP2D6基因多态性与乳腺癌患者体内他莫昔芬及其活性代谢物4-羟基他莫昔芬血药浓度的相关性。方法:30例乳腺癌患者,应用PCR方法检测其CYP3A5和CYP2D6基因型,应用LC-MS/MS方法测定患者体内他莫昔芬及其活性代谢物4-羟基他莫昔芬的含量,对试验数据进行统计分析。结果:CYP3A5基因型与乳腺癌患者体内他莫昔芬的浓度差异有统计学意义,比较发现*1/*1和*1/*3组的他莫昔芬的浓度值明显低于*3/*3组(P<0.01)。CYP2D6基因型与其活性代谢物4-羟基他莫昔芬的浓度差异有统计学意义;*1/*1和*1/*10两组4-羟基他莫昔芬的浓度值都明显高于*10/*10组(P<0.01),但*1/*1组和*1/*10组之间4-羟基他莫昔芬的浓度值差异无统计学意义(P>0.05)。结论:乳腺癌患者的CYP3A5和CYP2D6基因型影响他莫昔芬的体内代谢。

药物代谢酶CYP2D6和CYP2C19的基因多态性与个体化治疗

药物代谢酶的活性高低是决定药物代谢强度和持久性的主要因素。参与药物代谢的酶主要有细胞色素P450（cytochromep450，CYP450）同工酶、N-乙酰转移酶（N．acefyltransferase，NAT）、醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）和酯酶（esterase）等，而在众多代谢酶中，CYP450酶起着非常重要的作用，它可代谢降解大约40％～50％的药物。CYP450酶又称混合功能氧化酶或单加氧酶，是一种以血红蛋白为辅基的B族细胞色素超家族蛋白酶，广泛存在于动物、真核有机体、植物、真菌和细菌中，是必不可少的结构酶。

CYP2D6基因多态性与抗精神病药物的个体化应用

CYP2D6是一种重要的细胞色素P450酶,存在着显著的基因多态性。CYP2D6在抗精神病类药物的代谢中发挥着重要作用,与许多抗精神病药物药动学及药效学的个体间变异存在着密切联系,检测CYP2D6基因型有助于患者抗精神病药物治疗方案的选择和调整,提高用药的安全性和有效性。本文综述CYP2D6基因多态性对抗精神病药物的药动学、不良反应及药物相互作用的影响,探讨了CYP2D6基因型检测在抗精神病个体化治疗中的应用前景。

CYP2D6*10等位基因多态性对文拉法辛血药浓度的影响

目的旨在研究细胞色素P450酶2D6*10(CYP2D6*10)基因多态性对文拉法辛血药浓度的影响。方法随机选择65例抑郁症患者为研究对象,提取其外周血中的DNA并利用特异性的引物对其进行扩增,对得到的扩增产物进行酶切,通过电泳表征酶切结果并分析65例抑郁患者CYP2D6*10基因的基因类型。根据所选择患者基因类型的不同,将其分为3组,即A组:纯合突变(CYP2D6*10/*14),B组:杂合体[CYP2D6*1(*2)/*14]及C组:野生型纯合体[CYP2D6*1(*2)/*5];各组患者口服文拉法辛225 mg后,使用高效液相色谱仪测定患者文拉法辛(VL)和O-去甲文拉法辛(ODVL)的血药浓度以研究文拉法辛在不同基因携带者体内的代谢情况。通过汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和药物不良反应量表(TESS)来明确文拉法辛对不同CYP2D6*10基因携带者的治疗效果和产生不良反应情况。结果电泳结果显示,在65名患者中,纯合突变(CYP2D6*10/*14)为29例(44.6%),杂合体([CYP2D6*1(*2)/*14]为17例(26.1%),野生型纯合体[CYP2D6*1(*2)/*5]为19例(29.3%);3组间CVL、CODVL及CODVL/CVL比较均具有显著地差异(P<0.05);根据CODVL/CVL值可知,A组、B组及C组对文拉法辛的代谢类型分别为快型(EM)、中型(IM)及慢型(PM)。各组间TESS评分和HAMD评分差异具有统计学意义(P<0.05)。结论不同CYP2D6*10基因是通过决定抑郁症患者对文拉法辛的代谢类型而影响其血药浓度。

CYP2D6*10基因多态性与美托洛尔治疗高血压疗效的关系(英文)

目的:研究CYP2D6*10基因多态性与美托洛尔治疗高血压疗效的关系。方法:60例原发性高血压患者口服美托洛尔47.5 mg/d三日后,测定口服美托洛尔2h的血药浓度。应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测CYP2D6*10基因型,根据基因检测结果高血压病人被分为CC型组(野生型纯合子,快代谢型,14例),CT型组(突变杂合子,中代谢型,25例)和TT型组(突变纯合子,弱代谢性,19例)3组。根据CYP2D6*10基因型调整美托洛尔用量,一周后,再次检测口服美托洛尔2h的血药浓度,并检测基因导向治疗前后的平均心率及血压。结果:基因导向治疗前,美托洛尔血药浓度TT组显著高于CC和CT组[(64.74±32.94)ng/ml比(26.57±19.40)ng/ml比(23.88±12.86)ng/ml,P<0.01];与TT组比较,CC组平均收缩压[(132.84±13.40)mmHg比(144.14±14.28)mmHg]、舒张压[(76.95±9.07)mmHg比(81.36±7.33)mmHg]、心率[(69.13±11.83)次/min比(76.66±7.33)次/min]明显升高(P均<0.05)。基因导向治疗后各组的血药浓度、平均收缩压、舒张压及心率无统计学差异(P均>0.05)。与基因导向治疗前比较,CC组治疗后血药浓度显著升高,平均收缩压、舒张压及心率显著降低(P<0.05),CT组、TT组的血压及心率与治疗前比较无统计学差异(P>0.05)。结论:CYP2D6*10基因多态性影响美托洛尔药物代谢及其治疗高血压病的疗效,基因导向个体化治疗可显著改善疗效,短时间内达到理想治疗目标。