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Design,synthesis,and screen of cathepsin K inhibitors
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作者 Ying-Ying Yu Wei Sun +5 位作者 Lei Dong Hai-Dong Liu Dan Jiang Jun-Hai Xiao Xiao-Hong Yang Song Li 《Chinese Chemical Letters》 SCIE CAS CSCD 2013年第8期715-718,共4页
We synthesized a series of epoxysuccinic acid derivatives and evaluated their in vitro cathepsin K inhibitory activity The screening results show that the potency of compounds 9e,9d,9p,9j and 9k (IC_(50)≤0.005μmo... We synthesized a series of epoxysuccinic acid derivatives and evaluated their in vitro cathepsin K inhibitory activity The screening results show that the potency of compounds 9e,9d,9p,9j and 9k (IC_(50)≤0.005μmol/L) were equal to or greater than that of the lead compound 9a.Less hydrophobic compounds showed weaker potency,which can be explained by the hydrophobic nature of the cathepsin K binding pockets. 展开更多
关键词 Epoxysuccinic acid derivatives Synthesis inhibitors cathepsin k
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单味中药及其有效成分组织蛋白酶K抑制剂研究进展 被引量:2
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作者 薛黎明 董志敏 +2 位作者 金玉娥 蒋益萍 Dieter Br mme 《中国骨质疏松杂志》 CAS CSCD 北大核心 2023年第1期95-98,103,共5页
组织蛋白酶K(Cathepsin K,CTSK)属于半胱氨酸蛋白酶,是抗骨质疏松药物研发的重要靶点,在破骨细胞中特异性高表达,对降解骨胶原基质至关重要。与临床常用的抑制骨吸收药物相比,CTSK抑制剂具有在不影响骨形成的情况下有效减少骨吸收的优... 组织蛋白酶K(Cathepsin K,CTSK)属于半胱氨酸蛋白酶,是抗骨质疏松药物研发的重要靶点,在破骨细胞中特异性高表达,对降解骨胶原基质至关重要。与临床常用的抑制骨吸收药物相比,CTSK抑制剂具有在不影响骨形成的情况下有效减少骨吸收的优点。迄今为止,CTSK抑制剂的研发均因安全性不足而失败,原因是对皮肤和血管系统等非骨组织造成副作用。传统中药富含抑制骨吸收的活性物质,一些文献表明中药来源的CTSK抑制剂抗骨质疏松作用明显,且没有明显的不良反应。笔者拟综述近10年中药来源的CTSK抑制剂的研究进展,资料主要来源于中国知网、万方和Web of Science数据库,为开发中药CTSK抑制剂和治疗CTSK相关疾病提供参考。 展开更多
关键词 组织蛋白酶k 骨质疏松 中药 活性位点抑制剂 非活性位点抑制剂
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Study of a Novel Antiosteoporosis Screening Model Targeted on Cathepsin K 被引量:12
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作者 JUNYANG GUANG-DONGSHANG YUE-QINZHANG 《Biomedical and Environmental Sciences》 SCIE CAS CSCD 2004年第3期273-280,共8页
Objective To establish an effective assay to access the effects of natural products on cathepsin K for screening antiosteoporosis drugs. Methods To obtain the purified cathepsin K, we cloned the target fragment fro... Objective To establish an effective assay to access the effects of natural products on cathepsin K for screening antiosteoporosis drugs. Methods To obtain the purified cathepsin K, we cloned the target fragment from the mRNA of human osteosacoma cell line MG63 and demonstrated its correctness through DNA sequencing. Cathepsin K was expressed in a high amount in E.coli after IPTG induction, and was purified to near homogenetity through resolution and column purification. The specificity of the protein was shown by Western blotting experiment. The biological activity of the components in the fermentation broth was assayed by their inhibitory effects on cathepsin K and its analog papain. Results With the inhibition of papain activity as a screen index, the fermentation samples of one thousand strains of fungi were tested and 9 strains among them showed strong inhibitory effects. The crude products of the fermentation broth were tested for their specific inhibitory effects on the purified human cathepsin K, the product of fungi 2358 shows the highest specificity against cathepsin K. Conclusions The compounds isolated from fungi 2358 show the highest biological activity and are worth further structure elucidation and function characterization. 展开更多
关键词 cathepsin k inhibitor Antiosteoporosis Screening model
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二至丸中抑制组织蛋白酶K活性的物质基础研究
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作者 蒋益萍 金玉娥 +3 位作者 张志玮 夏天爽 徐佳乐 薛黎明 《药学实践与服务》 CAS 2023年第2期91-96,118,共7页
目的考察传统补肾经典名方二至丸中抑制组织蛋白酶K的活性部位和活性成分。方法采用高通量荧光方法筛选二至丸中正丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和石油醚提取部位,以及二至丸主要活性成分对组织蛋白酶K(CTSK)与荧光合成底物Z-FR-MCA结合活... 目的考察传统补肾经典名方二至丸中抑制组织蛋白酶K的活性部位和活性成分。方法采用高通量荧光方法筛选二至丸中正丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和石油醚提取部位,以及二至丸主要活性成分对组织蛋白酶K(CTSK)与荧光合成底物Z-FR-MCA结合活性的抑制率,和对CTSK与硫酸软骨素A(CSA)复合物形成活性抑制率。进而考察二至丸不同提取部位和活性成分抑制CTSK生理底物I型胶原蛋白降解活性,并采用分子对接和底物结合实验验证潜在CTSK抑制剂。结果二至丸的正丁醇和石油醚提取部位对CTSK与CSA复合物形成抑制率超过90%,石油醚提取部位对CTSK与底物Z-FR-MCA结合抑制率超过90%,正丁醇提取部位对CTSK的胶原降解抑制率超过95%、石油醚提取部位为58.6%。30个有效成分中11个显示对CTSK与CSA复合物形成抑制率超过50%,有5个成分对CTSK与荧光底物Z-FR-MCA结合活性抑制率超过50%。最终筛选确定4个成分墨旱莲皂苷Ⅸ、表儿茶素没食子酸酯、女贞苷和蟛蜞菊内酯,对胶原降解抑制率超过50%,其中墨旱莲皂苷Ⅸ抑制胶原纤维与CTSK的结合率最高达60%,但均与CTSK活性位点分子对接不成功。结论二至丸中存在抑制组织蛋白酶K的活性物质,主要存在于正丁醇部位,但活性成分不是活性位点抑制剂,可能通过与其他位点结合,间接抑制CTSK与寡多糖结合,进而降低了CTSK的胶原降解活性。 展开更多
关键词 二至丸 骨质疏松 组织蛋白酶k 活性部位 潜在抑制剂
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组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib治疗骨质疏松的研究进展 被引量:2
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作者 李明 吕厚辰 +2 位作者 张里程 唐佩福 张立海 《解放军医学院学报》 CAS 2015年第3期285-287,共3页
组织蛋白酶K(cathepsin K,Cat K)为表达于破骨细胞的一种半胱氨酸蛋白酶,是骨重建过程中骨吸收的关键酶。相关研究证实,抑制其活性是治疗骨质疏松的一个新思路。当前最新研发的组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib(ODN),可有效抑制骨的吸收且... 组织蛋白酶K(cathepsin K,Cat K)为表达于破骨细胞的一种半胱氨酸蛋白酶,是骨重建过程中骨吸收的关键酶。相关研究证实,抑制其活性是治疗骨质疏松的一个新思路。当前最新研发的组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib(ODN),可有效抑制骨的吸收且不抑制骨的形成,耐受性好,无明显的药物相关不良反应,为治疗骨质疏松提供了新的选择。 展开更多
关键词 Odanacatib 组织蛋白酶k 骨质疏松 抑制剂
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组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib的研究进展 被引量:4
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作者 崔敏 于灵芝 《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》 2011年第4期264-268,共5页
组织蛋白酶K是一种在破骨细胞高表达的溶酶体蛋白酶,在骨胶原的降解过程中发挥关键作用。临床前研究证实,组织蛋白酶K抑制剂可以逆转去卵巢动物的骨量流失,恢复其骨强度。Odanacatib是一种高度选择性的组织蛋白酶K抑制剂,几乎不产生硬... 组织蛋白酶K是一种在破骨细胞高表达的溶酶体蛋白酶,在骨胶原的降解过程中发挥关键作用。临床前研究证实,组织蛋白酶K抑制剂可以逆转去卵巢动物的骨量流失,恢复其骨强度。Odanacatib是一种高度选择性的组织蛋白酶K抑制剂,几乎不产生硬斑病样皮肤病变。一项为期3年、对绝经后骨量减少或骨质疏松症的临床研究发现,较之安慰剂组,Odanacatib治疗组的骨密度明显升高,治疗效果与目前广泛应用的双膦酸盐等抗吸收药物相当,除此之外还具有不抑制骨形成的优点。 展开更多
关键词 组织蛋白酶k Odanacatib 骨质疏松症 抑制剂
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组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib研究进展 被引量:2
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作者 晁爱军 《天津医药》 CAS 北大核心 2014年第11期1149-1152,共4页
骨质疏松症患病率近年来明显增加。破骨细胞功能活化是骨质疏松发生的重要原因。组织蛋白酶是破骨细胞表达的一类酶,参与有机质的降解,与骨质疏松的发生密切相关。其中组织蛋白酶K是最重要的一种酶,组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib(ODN)可... 骨质疏松症患病率近年来明显增加。破骨细胞功能活化是骨质疏松发生的重要原因。组织蛋白酶是破骨细胞表达的一类酶,参与有机质的降解,与骨质疏松的发生密切相关。其中组织蛋白酶K是最重要的一种酶,组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib(ODN)可以通过抑制其对有机质的降解治疗骨质疏松。在目前进行的一些研究中发现,应用ODN可以增加皮质厚度和小梁骨的骨矿含量,进而增加骨密度和骨的负荷强度。本文就ODN的药理特性、动物实验及临床研究的进展进行综述。 展开更多
关键词 组织蛋白酶类 酶抑制剂 骨质疏松 综述 组织蛋白酶k odanacatib
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组织蛋白酶K抑制剂对正畸牙移动牙周组织改建的影响
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作者 黄鹂 周泽渊 +2 位作者 王欣 宿晨曦 邹淑娟 《口腔医学研究》 CAS 北大核心 2017年第12期1250-1253,共4页
目的:探究组织蛋白酶K抑制剂对大鼠正畸牙移动阶段牙周组织改建的影响。方法:42只Wistar雄性大鼠,建立正畸牙移动模型,在牙移动第0天时处死6只大鼠作为基线,其余随机分为实验组和对照组,分别给予同剂量的组织蛋白酶K抑制剂和生理盐水局... 目的:探究组织蛋白酶K抑制剂对大鼠正畸牙移动阶段牙周组织改建的影响。方法:42只Wistar雄性大鼠,建立正畸牙移动模型,在牙移动第0天时处死6只大鼠作为基线,其余随机分为实验组和对照组,分别给予同剂量的组织蛋白酶K抑制剂和生理盐水局部注射,牙移动后第3、7、14天处死,取上颌骨第一磨牙远中根周围的牙周组织,进行HE染色、组织蛋白酶K及I型胶原免疫组织化学染色。结果:组织蛋白酶K主要在压力区表达,实验组组织蛋白酶K的阳性表达少于对照组,第7、14天时的表达量差异性显著(P<0.05)。I型胶原主要在张力区表达,实验组I型胶原的阳性表达多于对照组,第7、14天时的表达差异显著(P<0.05)。结论:组织蛋白酶K抑制剂影响正畸牙移动过程牙周组织的改建,可抑制牙周组织中组织蛋白酶K的表达,促进I型胶原的分泌。 展开更多
关键词 正畸牙移动 组织蛋白酶k抑制剂 Cat-k COLI
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组织蛋白酶K拟肽腈类抑制剂的合成、表征及抑制效应检测 被引量:1
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作者 李洪伟 刘星辰 +3 位作者 杨金刚 蒋坤 房学迅 吴玉清 《高等学校化学学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2009年第4期716-719,共4页
针对组织蛋白酶K(CatK)的活性位点的化学结构特征设计合成了一系列拟肽腈类抑制剂,并检测了其抑制效果,得到了高效且具有较高选择性的抑制剂(其中抑制剂b和f对Cat K的抑制常数Ki值分别为15.9和19.1 nmol/L).构效关系分析表明,P2与P3位... 针对组织蛋白酶K(CatK)的活性位点的化学结构特征设计合成了一系列拟肽腈类抑制剂,并检测了其抑制效果,得到了高效且具有较高选择性的抑制剂(其中抑制剂b和f对Cat K的抑制常数Ki值分别为15.9和19.1 nmol/L).构效关系分析表明,P2与P3位连接部分以及P3基团的结构不同可使其抑制效果产生100倍以上的差异. 展开更多
关键词 组织蛋白酶k 肽腈化合物 抑制剂 构效关系
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治疗骨质疏松症靶向药物研究进展 被引量:1
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作者 刘璐 闫玉仙 张西正 《中国骨质疏松杂志》 CAS CSCD 2010年第6期450-453,449,共5页
骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是世界性高发生率的、易于引发骨折为特征的代谢性疾病。其治疗药物主要有促骨合成药和抑制骨吸收药。随着对其发病机制研究的不断深入,多肽、激素、细胞因子等靶向药物成为研究的热点。本文阐述的促骨合成... 骨质疏松症(Osteoporosis,OP)是世界性高发生率的、易于引发骨折为特征的代谢性疾病。其治疗药物主要有促骨合成药和抑制骨吸收药。随着对其发病机制研究的不断深入,多肽、激素、细胞因子等靶向药物成为研究的热点。本文阐述的促骨合成药有:PTH、钙敏感受体负向调节剂calcilytics、雷尼酸锶、PYK2抑制剂;抑制骨吸收药有OPG、Denosumab;抑制骨基质降解的组织蛋白K等新型药物。它们有的已经上市,有的处于临床研究中。 展开更多
关键词 骨质疏松 信号转导 钙敏感受体负向调节剂 PYk2抑制剂 组织蛋白酶k抑制剂
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骨质疏松症治疗药物研究进展 被引量:2
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作者 吴晞 《上海医药》 CAS 2013年第9期10-12,共3页
骨质疏松症治疗药物在最近10年内有比较大的发展。本文简要介绍其中3类药物的作用机制和临床研究进展。
关键词 骨质疏松症 硬化蛋白抗体 组织蛋白酶k抑制剂 核因子κB受体活化因子配体拮抗剂
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墨旱莲组分中组织蛋白酶K非活性位点抑制剂研究 被引量:5
12
作者 蒋益萍 吴岩斌 +4 位作者 秦路平 张巧艳 辛海量 Dieter Bromme 薛黎明 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2017年第6期936-942,共7页
组织蛋白酶K(CTSK)是抗骨质疏松药物的关键靶标。CTSK活性位点抑制剂能抑制胶原蛋白降解活性,同时抑制CTSK降解其他蛋白的水解活性,存在较大的不良反应,CTSK非活性位点(exosite)抑制剂具有抑制骨胶原降解活性且不影响活性位点(active si... 组织蛋白酶K(CTSK)是抗骨质疏松药物的关键靶标。CTSK活性位点抑制剂能抑制胶原蛋白降解活性,同时抑制CTSK降解其他蛋白的水解活性,存在较大的不良反应,CTSK非活性位点(exosite)抑制剂具有抑制骨胶原降解活性且不影响活性位点(active site)的生物活性。本研究通过毕赤酵母表达系统表达出重组CTSK,进一步通过N端正丁基琼脂糖凝胶柱和SP-琼脂糖凝胶柱分离,得到高纯度有活性的重组CTSK。利用所得CTSK考察筛选了中药墨旱莲不同提取物及化学成分对CTSK的胶原降解活性和对CTSK与Z-FR-MCA底物结合的抑制作用,明确了墨旱莲的正丁醇部位为理想的潜在非活性位点活性部位,从中提取的墨旱莲皂苷IX为潜在的非活性位点抑制剂。 展开更多
关键词 组织蛋白酶k 墨旱莲 活性位点抑制剂 非活性位点抑制剂 正丁醇部位 墨旱莲皂苷IX
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