心肌缺血再灌注损伤大鼠体内荭草花活性成分的PK-PD研究

目的建立药代动力学-药效动力学(PK-PD)结合模型,探讨荭草花提取物在心肌缺血再灌注损伤(MIRI)模型大鼠体内活性成分的动态变化与其药效消长之间的关系。方法荭草花药材经水煮醇沉、正丁醇萃取得荭草花提取物;取SD大鼠6只,采用冠脉结扎法制备MIRI模型,术前大鼠灌胃荭草花提取物86 g/kg,3次/d、连续5 d,于末次给药后5 min、10 min、15 min、30 min、1.0 h、1.5 h、2.0 h、4.0 h、6.0 h、8.0 h、10.0 h、12.0 h、24.0 h、36.0 h及48.0 h经尾静脉取血,采用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)检测血浆样本中6种活性成分(原儿茶酸、槲皮苷、花旗松素、N-p香豆酰酪胺、山奈素-3-O-β-D-葡萄糖苷及山奈素-3-O-α-L-鼠李糖苷)的质量浓度,获取各成分血药浓度-时间曲线;采用试剂盒测定血浆样本中超氧化物歧化酶(SOD)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌钙蛋白I(cTn-I)的浓度,获取效应-时间曲线;通过Winnonlin 6.4软件分别对药物浓度-时间与效应-时间进行拟合,建立PK-PD模型。结果荭草花提取物中各有效成分均能够较好地与各药效指标拟合,以SOD为药效指标时,各成分的PK-PD模型以Sigmoid E_(max)拟合较优;以LDH、CK-MB及cTn-I为药效指标时,各成分的PK-PD模型以Inhibitory Effect拟合较优。结论荭草花提取物中的原儿茶酸、槲皮苷、山奈素-3-O-β-D-葡萄糖苷及山奈素-3-O-α-L-鼠李糖苷、花旗松素、N-p香豆酰酪胺具有心肌缺血保护作用,其浓度与药效指标SOD、LDH、CK-MB及cTn-I的水平有相关性。

抗菌药的PK/PD理论及其在新抗菌药的药效研究中应用

大约在20年前发现,美国临床和实验室标准化学会发布的关于口服抗菌药的细菌药物敏感性折点,常与临床、微生物学和药代动力学结果不符。因此科学家提出了一个基于药代动力学一药效动力学(PK/PD)模型和临床结果的新方法,并以此推测细菌学转归及细菌学结果与药物敏感性的关系,并将抗菌药分为3种活性类型:①浓度依赖性杀菌和较长的持续效应,其药效依赖于给药量(AUC)或峰浓度与MIC的比值;②时间依赖杀菌却仅有低到中度的持续效应,其疗效更多地依赖于给药次数(血药浓度超过MIC的时间);③时间依赖杀菌而有较长的持续效应,其药效依赖于给药量(AUC)与MIC的比值。对此本文作了介绍。

药动学-药效学结合模型在中医药领域中的应用与展望

药动学-药效学(PK-PD)结合模型研究目的在于确定药物浓度与效应以及药物在体内的动态变化对药效强度及持续时间的影响。不同于化学药物有明确的成分与作用机制,中药具有多成分、多靶点、多途径、多效应的特点,因此PK-PD结合模型在中医药领域中的应用尚不成熟。基于中药PK-PD结合模型研究现状,建立多学科交叉的中医药PK-PD结合模型研究体系及探索建立合适的PK-PD结合模型分析中西药联合应用的量-时-效间关系,有望为中药研究及其合理应用、开发以及确定剂量、剂型等方面提供参考。

异功散中陈皮对脾虚大鼠MTL分泌和人参皂苷Rb1药动学影响及PK-PD相关性分析

目的通过比较异功散全方组与异功散去陈皮方组脾虚大鼠体内MTL分泌结果和人参皂苷Rb1药代动力学特征的差异,分析参数PK-PD相关性,探讨行气药能否增效补益剂。方法采用脾虚大鼠灌胃给药异功散全方(Y组)、异功散去陈皮方(Y-C组)、单味陈皮方(C组)及生理盐水(M组),于颈静脉不同时间点取血,运用液质联用方法检测人参皂苷Rb1血浆浓度、ELISA法检测MTL血浆浓度,拟合PK-PD模型。结果2个组药时曲线均呈双峰,Cmax、Tmax均有两个值,Y组两次达峰浓度均明显高于Y-C组(P<0.001),Y-C组第2次吸收量明显多于第1次(P<0.01)。灌胃后16、36h,各给药组大鼠血浆中MTL含量均明显增高(P>0.05),Y组>Y-C组>C组。PD结果为Y组EC_(50)、γ平均值低于Y-C组、Emax平均值高于Y-C组,与PK-PD模型拟合结果基本一致。PK-PD模型拟合结果为Y组Ka1、Ka2、AUC0-t、CL1、CL2、CL3、F、Tlag、EC_(50)、Emax平均值更大;Y-C组Vd1、Vd2、γ、Ke0值更大。结论脾虚大鼠体内人参皂苷Rb1及MTL血药浓度改变与灌胃所用异功散含陈皮有一定相关性。异功散中陈皮发挥增强补益剂补益功效的作用机制之一可能是通过促进异功散中人参皂苷Rb1的吸收增多、吸收速率增快,分布更集中于效应部位,使人参皂苷Rb1与MTL之间亲和力更强,从而导致MTL分泌增多,促进胃肠运动。

PK-PD模型在中药药动学中的应用

药动学-药效学(PK-PD)结合模型是综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间关系的一种有力工具,其借助数学方法定量表述浓度(或剂量)、时间和效应三者之间的内在关系,对药物的研究开发及合理使用具有普遍的指导意义。针对目前PK-PD结合模型在中药药物动力学研究领域的应用现状进行系统的阐述,并就中药效应基础的确定、效应指标的选择等关键问题进行探讨并提出建议,以期为今后的相关研究提供参考。

基于PK-PD模型研究雷公藤治疗类风湿关节炎生物靶标

运用PK-PD模型观察血清样本及雷公藤治疗类风湿关节炎(RA)的抗炎作用,并分别对浓度-时间、效应-时间曲线进行相关分析,采用PCR检测各组大鼠的RORγt,IL-17,STAT3,IL-6 mRNA转录水平。甲氨蝶呤、雷公藤红素和高剂量的雷公藤,均可下调AA大鼠淋巴结中RORγt,IL-17,STAT3,IL-6 mRNA转录水平。根据PK-PD模型研究表明炎症因子与雷公藤的血药浓度存在一定的相关性。雷公藤及其主要活性成分雷公藤红素可通过抑制IL-17细胞因子实现抗炎作用来治疗RA。

帕金森病6-OHDA模型大鼠左旋多巴血药浓度与纹状体细胞外液氨基酸类递质结合研究的方法

目的建立对清醒自由活动的帕金森病模型大鼠进行左旋多巴(L-DOPA)血药浓度与纹状体细胞外液氨基酸类神经递质水平同步动态监测、结合研究的方法。方法 SD大鼠,脑内注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)造模,血、脑双位点微透析采样、高效液相-荧光方法(HPLC-FLD)检测相关物质的浓度。结果大鼠腹腔给药吸收迅速,L-DOPA药时曲线符合一室模型;美多巴高剂量组的AUC、Cmax明显高于美多巴低剂量组(P<0.05或P<0.01)。与对照组相比,模型组大鼠纹状体细胞外液谷氨酸(Glu)水平明显升高,γ-氨基丁酸(GABA)水平明显降低;美多巴投药改善了6-OHDA导致的脑内氨基酸递质紊乱(P<0.05或P<0.01)。相同时间点血中L-DOPA浓度与脑内Glu/GABA值进行回归分析,r2值为0.7950。结论采用血、脑双位点微透析采样、HPLC-FLD检测技术,实现了对清醒自由活动大鼠L-DOPA血药浓度与纹状体细胞外液药效指标同步、动态的观察,提供了反映L-DOPA血药浓度-纹状体效应-时间三维关系的直接依据。

关附甲素在犬体内的药动学-药效学结合模型分析

用药动学-药效学结合模型,对犬静脉推注关附甲素后,进行了药代动力学和药效动力学分析。以QTc延长百分率为效应指标,关附甲素的E_(max)、S、K_(co)和EC_(50)分别为1.11±0.01,1.06±0.43,0.097±0.046 min^(-1)和1.50×10^(-6)±0.92×10^(-6)μg/ml。

药代动力学药效动力学结合模型研究进展

药代动力学和药效动力学共同构成了现代药理学研究的基础。PK/PD模型是将两者相结合,以说明给予某一剂量后所引起的药理作用的时间过程。研究PK/PD关系不但有助于正确指导临床用药,还可以用于探讨药物作用机制、新药评估以及新制剂的开发等。本文就近些年来PK/PD模型在药理学和毒理学,临床应用以及新药开发等方面的研究进展作一简要的综述。

异丙酚静脉麻醉下瑞芬太尼临床药效学研究

目的:以HR、MAP为药效学指标研究异丙酚静脉麻醉下瑞芬太尼的量-效关系。方法:24例异丙酚静脉麻醉下行择期手术的病人随机分为3组,麻醉平稳后分别以0.50μg/(kg·min)(Ⅰ组)、0.75μg/(kg·min)(Ⅱ组)、1.00μg/(kg·min)(Ⅲ组)(n=8)持续输注瑞芬太尼。瑞芬太尼输注期间以及停药后30min内,间断抽取桡动脉血,应用HPLC-UV测定血浆瑞芬太尼浓度。记录HR、MAP变化,用药代-药效结合(PK-PD)模型计算瑞芬太尼药效学参数。结果:应用Sigmoid-Emax模型,以HR为效应指标,推算出Ke0为(0.439±0.203)/min,γ值为1.975±1.067,EC50为(4.883±2.051)μg/L,Emax为(36.4±18.5)次。以MAP为药效指标,得出Ke0为(0.463±0.241)/min,γ值为2.632±1.889,EC50为(4.372±1.850)μg/L,Emax为(0.359±0.198)%。不同输注速度组间药效学参数无统计学差异。HR、MAP拟合浓度效应的相关指数r2值分别为0.930、0.763(P<0.05)。结论:不同的输注速度不影响药效学参数,HR比MAP能更好地量化瑞芬太尼的药物效应。

神经外科术后患者静脉输注去甲万古霉素后血清及脑脊液药物浓度

目的了解神经外科术后患者静脉输注去甲万古霉素后血清及脑脊液内药物浓度变化特点。方法选择2014年某院神经外科手术后留置术区/脑室引流管的患者,按给药方式不同分为2组,各12例,常规给药组:去甲万古霉素0.8 g,泵入60 min,12 h重复给药;持续给药组:去甲万古霉素0.8 g,泵入60 min,再0.4 g泵入11 h,后以0.4 g持续泵入12 h,于给药后不同时间点采集患者血清和脑脊液标本,测定去甲万古霉素浓度。结果常规给药组与持续给药组去甲万古霉素血清峰浓度分别为(55.52±26.04)、(59.22±41.88)mg/L,给药24 h血清浓度分别为(8.21±6.04)、(9.11±5.09)mg/L;脑脊液峰浓度分别为(16.31±11.15)、(8.82±8.91)mg/L,给药24 h脑脊液浓度分别为(6.12±2.34)、(5.71±4.72)mg/L。常规给药组药物脑脊液穿透率以药物浓度曲线下面积比计算(AUC_(脑脊液)/AUC_(血清))0~12 h为63.3%,12~24 h为59.0%;持续给药组0~12 h为25.4%,0~24 h为47.4%。以目标细菌MRSA95%的最低抑菌浓度(MIC_(90))为2 mg/L计算,常规给药组AUC_(0-24)/MIC_(90)为192,持续给药组AUC_(0-24)/MIC_(90)为184。结论神经外科术后患者早期使用标准剂量去甲万古霉素,常规及持续给药脑脊液内药物浓度均可达目标细菌的MIC_(90)。

7-(4-氯苄基)-7,8,13,13a-四氢小檗碱氯化物在犬体内的药代动力学和药效学

以 QT校正 ( QTc)延长百分率为效应指标 ,用药代动力学 -药效学 ( PK- PD)结合模型对家犬 iv1 .0 ,2 .0 mg· kg-1的 7- ( 4 -氯苄基 ) - 7,8,1 3,1 3a-四氢小檗碱氯化物 ( CPU860 1 7)后在体内的处置和效应作定量分析 .给家犬 iv CPU860 1 7后的血药浓度经时过程符合二房室模型 ,药物的效应与效应室浓度之间的关系符合 S形 Emax模型 .CPU860 1 7的 PK- PD性质在所用剂量范围内均为非剂量依赖性 .

基于PD-PK的中药日服次数合理性评价模式商建

中药"用法"是关乎中药临床用药安全有效的关键科学问题,日服次数是中药"用法"的主要事项和内容之一,直接关系临床疗效,然而针对日服次数合理性的研究几乎是空白的。为了寻求中药日服次数研究的新突破,在回顾性研究和前瞻性分析的基础上,首次提出"基于药效动力学-药动学(PD-PK)的中药日服次数合理性评价模式"的研究设想,以期为科学确定中药日服次数、提高临床疗效提供具有原创性和实用性的研究思路和方法。

药动药效联合模型定量分析方法的研究现状

药动药效联合模型在药理学研究中正在发挥越来越重要的作用。本文介绍了近年来该领域定量计算方面的一些新概念和新进展,包括药动学和药效学模型、药动药效联合模型的四个属性、Sheiner效应室理论应用时应该注意的问题及药动药效联合模型的计算程序等。

创新课程药动学-药效学模型实验教学实践

作为药动学扩展的创新课程,首次在药学本科学员中开展药动学-药效学模型实验.选用氟比洛芬作为模型药物,HPLC法测定口服给药后家兔的血药浓度.采用内毒素发热家兔模型,考察氟比洛芬的药动学和药效学参数.与传统药物动力学实验相比,药动学-药效学模型实验是培养学生实践能力和创新能力的实验教学新模式.

兔体内普鲁卡因胺对致颤阈影响的药动学和药效学模型

本文以电刺激兔心室致颤阈作为效应指标,观察了iv PA后药效变化的时间过程,并用药动学、药效学结合模型分析了代谢物形成过程中PA和NAPA的动力学性质,从原药PA和代谢物NAPA不同转运性质角度阐明了两者的效应贡献;它们的效应室内药量与药效符合线性相加模型。

用药理效应研究曲马朵对小鼠镇痛作用的药代动力学

目的 :探讨曲马朵在小鼠体内镇痛作用的药代动力学。方法 :采用药效 -药代结合模型 ,以小鼠腹腔注射醋酸后扭体反应次数为镇痛效应指标 ,计算给药后不同时间间隔及不同给药剂量下的镇痛百分率 ,测定时 -效、量 -效关系 ,进一步求时间 -体存生物相当药量曲线及相应药代动力学参数。结果 :曲马朵对小鼠的镇痛作用呈显著的时 -效、量 -效关系 ,其镇痛作用效量半衰期 T1 /2 ( ED) 为 4 .6 8min,消除速率常数 K为 0 .14 8。 结论 :曲马朵母核药物与其多种代谢中间产物均有镇痛作用 ,此法比单纯测定曲马朵的血药浓度更能科学地反映药物在作用部位的药效变化规律。

兔体内静脉输注乙酰普鲁卡因胺的药动学—药效学结合模型分析

用药动学-约效学结合模型,对ⅳ乙酰普鲁卡因胺(NAPA)后,进行了药代动力学和药效动力学分析。兔体内NAPA ⅳ后与静脉推注后的药动学参数基本一致;但效应按QT_C延长作为指标,其药效动力学的个别参数有显著性差异。输注后,NAPA的E_(max),K_(eo),S和EC_(50)分别为120±13.2ms,0.0182±0.007min^(-1),2.26±0.93和6.31±0.71μg/ml;推注后,分别为53.6±2.5ms,0.061±0.017min^(-1),2.19±0.39和6.21±1.74μg/ml。

生理药代动力学模型的发展应用动态及其与其他建模方法的融合

生理药代动力学(physiologically based pharmacokinetics,PBPK)是定量药理学的主要研究领域之一,其在新药研发和临床医疗实践的各个阶段均发挥着重要作用,包括药物早期开发阶段的人体药动学(pharmacokinetics,PK)预测、临床研究阶段考察各种生理和病理等因素对PK的影响、特殊人群剂量调整、药物相互作用等。近年来,PBPK模型在工业界的应用越来越广泛,监管机构也认可PBPK模型在药物研发中的积极指导作用。随着模型指导的药物研发的发展和普及,将PBPK模型与其他常用建模方法,包括群体药代动力学(population pharmacokinetics,PopPK)、药代动力学/药效动力学(pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD)模型和基于模型的Meta分析(model-based meta-analysis,MBMA)相融合可实现优势互补。本文简介了PBPK的起源、发展和应用现状,并对其与PopPK、PK/PD和MBMA的融合应用进展进行综述。

药物动力学/药效动力学在中医方剂相关领域研究中的应用

纵观药物动力学、药效动力学在国内外发展和演变的历程,以及近年来在中医方剂相关领域的应用研究实际,通过大量的文献资料和对中医方剂研究中具体特性的思考、分析,探讨了PK及PK/PD结合模型的原理和方法,在当前中医方剂相关领域研究中应用的现状、研究的热点及今后可能的探索方向或突破点。