芋螺多肽conantokins及其类似物对小鼠吗啡戒断症状的抑制作用

目的:观察及评价NMDA受体抑制剂芋螺多肽conantokins及其类似物对吗啡依赖小鼠催促戒断症状的抑制作用。方法:采用剂量递增法皮下注射吗啡7d,建立吗啡依赖小鼠模型。观察conantokin及类似物con-G(2.5,5,10,15nmol·kg-1,icv),con-G[S16Y]〗(15nmol·kg-1,icv),con-R(1-17)(15,30nmol·kg-1,icv),对照药美金胺(46.3μmol·kg-1,ip)以及艾芬地尔(1.25μmo·lkg-1,icv;25μmol·kg-1,ip)对吗啡依赖小鼠纳洛酮催促戒断的跳跃次数及体重的影响。结果:与吗啡依赖组相比,icv15nmo·lkg-1con-G使吗啡依赖小鼠平均跳跃次数减少89.0%,并呈剂量依赖性(2.5-15nmo·lkg-1);icv15nmol·kg-1con-G[S16Y]〗可完全抑制吗啡依赖小鼠戒断跳跃。con-R(1-17)(15-30nmol·kg-1,icv)使吗啡依赖小鼠平均跳跃次数仅减少40.2%-58.3%。结论:con-G、con-G[S16Y]〗和con-R(1-17)对抑制小鼠的戒断症状非常有效。相对于con-R(1-17),con-G和con-G[S16Y]〗对小鼠的戒断症状的抑制作用更强,这是由于con-G、con-G[S16Y]〗对NMDA受体NR2B亚基的选择性更高。Conantokins及其类似物在抑制吗啡依赖方面很有潜力。

Conantokins的结构与功能

Conantokins(con)是芋螺活性肽的一个重要家族,能特异作用于N甲基D天门冬氨酸受体(NMDAR)及其亚型,是目前为止发现的该种受体的第一种肽类抑制剂.本文介绍了conantokins的生化特征、生物合成机制以及对NMDA受体不同亚基的选择性抑制特性,重点综述了conantokins在有无金属离子存在下的NMR结构、结构与功能的关系,对含有特定Gla排列的conG及conantokin突变体在Ca2+作用下形成新颖的双螺旋结构的机制进行了探讨,对conantokins在镇痛、治疗癫痫、神经保护等药学用途进行了简要概括.

NMDA受体选择性拮抗剂——芋螺毒素家族中的Conantokins

目的总结芋螺毒素家族conantokins的种类、分子结构特征和生物活性的研究概况。方法对国外近10年来的相关文献进行分析、汇总、综述。结果与结论Conantokins分子小,结构稳定,易化学合成,对受体作用特异性强,有良好的神经保护作用,可作为新药的先导化合物并有望被直接开发成新药,具有广阔的应用前景。

芋螺毒素conantokin的药理作用及构效关系研究进展

目的综述芋螺毒素conantokin的构效关系、药理作用与作用机制及临床应用研究现状。方法对近年的国内外文献进行分析、整理和归纳。结果与结论Conantokin作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体,对癫痫、慢性疼痛、脑缺血损伤、精神药物成瘾及帕金森病等具有潜在的临床应用价值。Conantokin不同结构类似物的活性存在较大差别。目前已有芋螺毒素类药物进入临床,显示出较好的开发和应用前景。

侧脑室注射Conantokin-G类似物拮抗吗啡诱导小鼠奖赏效应的研究

目的:探究Glu-Con-G、Glu-Con-G[1-11]和Glu-Con-G[S16Y]抗吗啡精神依赖的药效,为进一步设计、筛选抗吗啡依赖的芋螺毒素类似物提供理论和实验依据。方法:采用清洁级♂昆明种小鼠,用条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)模型检测侧脑室给予3种芋螺毒素类似物对小鼠吗啡精神依赖效应及行为学的影响。结果:120、240、480、960 pmol Glu-Con-G,120、240、480 pmol Glu-Con-G[1-11]和480、960 pmol Glu-Con-G[S16Y]对吗啡诱导小鼠CPP的表达和复燃有抑制作用,且在最高受试剂量时均不影响小鼠的运动活性及探索行为。结论:Glu-Con-G、Glu-Con-G[1-11]、Glu-Con-G[S16Y]可拮抗吗啡诱导小鼠CPP的表达和复燃,具有抗吗啡依赖作用,且不影响其运动活性和探索行为,有望成为抗吗啡依赖的潜在药物。

NR2B的同源模建及其与Con-G的对接(英文)

利用3种同源蛋白结构,通过同源模建的方法构建N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NR2B亚基的三维构象,并对模建蛋白进行多种参数的验证.结果表明:在构建的模型中,conantokin-G(Con-G,NR2B亚基受体拮抗剂)与NR2B对接后,Con-G能很好地嵌入到NR2B亚基激动剂结合部位,并且Con-G的构象基本不变,仍保持α-螺旋构象;Con-G的E2、Gla4、L5、Q9、I12和Q13,NR2B的E420、S421、D423、K458和D715是参与相互作用的重要氨基酸,它们之间形成了一些重要的氢键.该模型的建立对预测NMDA受体与其配体的相互作用具有一定的作用,为设计新的NMDA受体激动剂和拮抗剂提供了重要线索.

芋螺睡眠肽结构和功能研究进展

芋螺睡眠肽是一类与众不同的芋螺毒素,一级结构有高度同源性,它含有丰富的γ-羧基谷氨酸,和其他类芋螺毒素不同的是一般不含二硫键(除了芋螺睡眠肽-R),在结合金属离子后,构像中α-螺旋结构的成分会有不同程度地增加。芋螺睡眠肽是一类非竞争性的N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体的选择性抑制剂,并且具有受体亚型特异性,颅内注射芋螺睡眠肽后,实验鼠会呈现一种睡眠样症状。序列及结构分析显示,正是芋螺睡眠肽序列中高度保守的氨基酸残基决定了它们的结构及功能,文中对其结构和功能的关系作了综合分析。

芋螺多肽及其突变体对小鼠吗啡身体依赖发展的抑制作用

目的:评价N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂芋螺多肽Con-G、Con-T及其突变体对小鼠吗啡身体依赖发展的抑制作用。方法:每天8:30和16:30在小鼠皮下注射吗啡30mg/kg,连续3d,形成吗啡身体依赖模型;第1d和第3d16:30给完吗啡30min后,侧脑室给予15nmol/kg的Con-G、Con-T或其突变体;第4d8:30注射纳洛酮催促戒断,测定小鼠10min内的跳跃次数。结果:Con-G突变体中,Con-G[S16Y]抑制小鼠吗啡身体依赖发展的活性显著提高,Con-G[Q6A]活性与Con-G相似,Con-G[N8A]和Con-G[γ14A]无活性,Con-G[γ10K]活性较弱。Con-T突变体中,Con-T[M8I]、Con-T[M8A]抑制小鼠吗啡身体依赖发展及急性戒断活性活性最强,Con-T[R13A]、Con-T[γ14A]、Con-T[M8F]及Con-T[M8N]有明显活性,Con-T[L9A]和Con-T[γ10A]活性低。结论:一些Con-G及Con-T突变体对小鼠吗啡身体依赖发展具有很强的活性,活性强弱与其对NMDA受体NR2B的活性及选择性相关。