大鼠体内硝基精氨酸的手性代谢动力学

目的 应用毛细管电色谱 (CEC)对大鼠体内的硝基精氨酸手性转化和代谢动力学进行研究。方法 采用手性配体交换法检测大鼠血浆中D型硝基精氨酸 (D NNA)和L型硝基精氨酸(L NNA)的浓度,应用非房室模型对所获得的血药浓度-时间数据进行拟合,计算药动学参数。结果 D NNA和L NNA在大鼠体内代谢具有明显的异构体选择性,清除率分别为(0 46±0 02)ml·h-1·kg-1和(0 17±0 03)ml·h-1·kg-1 (P<0 05 );T1 /2分别为 ( 1 44±0 28 )h和(3 48±0 41)h(P<0 05)。D NNA到L NNA的单项手性转化率为(50 03±8 5)%。结论 D NNA和L NNA在大鼠体内的代谢有明显的异构体选择性 (其差异可能主要源于D NNA到L NNA的单向手性转化)。

肾脏是体内N^G-D-硝基精氨酸单向手性转化的主要器官

目的 研究NG D 硝基精氨酸 (NG nitro D arginine,D NNA)在体内发生手性转化的的部位。方法 考察肾脏结扎对于D NNA诱导大鼠动脉压升高活性的变化 ,并运用毛细管电色谱 (capillaryelectrochromatography ,CEC)分析技术测定D NNA在体内手性转化的情况。结果 肾脏结扎使大鼠完全丧失对D NNA (32mg·kg-1)升高血压反应 ,但不影响由NG L 硝基精氨酸 (NG nitro L arginine ,L NNA)(16mg·kg-1)引起的升压反应。而D NNA/肾匀浆孵育液(32mg·kg-1)则可使肾脏结扎大鼠产生升压反应。CEC血药检测证实D NNA在大鼠体内转化生成L NNA ,而L NNA在体内未被代谢生成D NNA ;肾脏结扎则使D NNA的手性转化大量减少。结论 D NNA在大鼠体内可单向代谢转化L NNA ,肾脏是D

D型氨基酸氧化酶活性对于D-硝基精氨酸手性转化的影响

D-硝基精氨酸(D-NNA)可在大鼠体内发生手性转化生成其L型异构体,即L-NNA,后者可抑制一氧化氮合酶活性,减少一氧化氮生成,升高动脉血压.研究了D型氨基酸氧化酶(DAAO)在D-NNA手性转化中的作用及DAAO对不同(包括已报道在体内可发生手型转化的)D型氨基酸的选择活性.体内实验显示,DAAO的选择性抑制剂苯甲酸钠(400mg/kg)或肌酐(400mg/kg)均可在不同程度上抑制D-NNA升压作用,进一步研究发现,肾脏或肝脏DAAO酶液在外加DAAO后可提高D-NNA的手性转化约2倍,表明DAAO对于D-NNA在体内的手性转化是必需的.DAAO酶液对可在体内发生手性转化且转化率相似(30%～50%)的D型氨基酸(D-Phe,D-Leu和D-NNA)的选择性表现出显著差异(Kcat/Km相差可达约15倍左右),这从另一方面表明体内D-硝基精氨酸氧化是其发生手性转化的前提条件但非决定因素.