DAX-1基因突变致先天性肾上腺发育不良及低促性腺激素性腺功能减退症1例

先天性肾上腺发育不良是编码核受体蛋白的基因DAX-1(也称NR0B1基因)突变或缺失所致的一种罕见的与肾上腺皮质发育有关的遗传性疾病,以X染色体隐性方式遗传,女性携带致病基因,男性发病。先天性肾上腺发育不良临床表现复杂,极易误诊或漏诊。为提高临床医生对该病的认识,本文报道1例DAX-1基因突变致先天性肾上腺发育不良及低促性腺激素性腺功能减退症病例,并结合文献进行分析。1病历摘要患者男,17岁,学生,汉族。

2个先天性肾上腺发育不良家系中DAX-1基因的新突变

目的:探讨2个X-连锁先天性肾上腺发育不良家系的临床特征,检测患者及其家属中是否存在DAX-1基因突变。方法:对2个家系中4例患者分别进行相关医学检查获取临床资料,并取得所有患者及其家系成员的外周血标本;提取全血基因组DNA,PCR扩增DAX-1基因的2个外显子,包括外显子和内含子边界,扩增产物经纯化后直接测序进行基因检测。测序结果在核苷酸序列数据库进行比较分析。结果:1个家系中的3例患者(均为青春期前发病)DAX-1基因第1外显子处均存在119-120insT半合子移码突变,家系中有2例女性为此突变的杂合子;另1个家系中的1例患者(青春期发病)DAX-1基因第1外显子处存在993delC半合子移码突变,家系中有3例女性为此突变的杂合子。结论:在2个中国先天性肾上腺发育不良家系中发现DAX-1新的移码突变119-120insT和993delC。

SF-1和DAX-1在发育内分泌学的研究进展

核受体的作用极其广泛 ,类固醇生成因子 1(SF 1)和剂量敏感的性别转换综合征和先天性肾上腺发育不良症的关键基因 1(DAX 1)两种核受体家族是近年来发育内分泌学研究的热点之一 ,通过SF 1和DAX 1的动物模型及人类基因突变表现型阐述了在胚胎早期性发育和性分化中SF 1和DAX 1的作用可能通过相同途径相互拮抗 ,在垂体促性腺细胞和肾上腺能细胞中 ,两者在细胞及组织中的分布一致 ,通过下丘脑对垂体 性腺轴及垂体 肾上腺轴发育过程中不同时期的各个环节进行调控 ,本文对SF 1和DAX 1在内分泌器官发育过程中的分布、结构及其作用进行综述。

DAX-1基因突变导致先天性肾上腺发育不良的临床分析

目的分析X连锁先天性肾上腺发育不良的临床表现和分子水平改变情况,讨论基因突变和临床表型变化的关系及可能机制。方法搜集先证者和家系成员的临床资料,明确诊断先证者的疾病名称;根据病史绘制系谱图分析遗传方式,运用二代测序方法检测基因突变。结合先证者的临床表现和体内激素分泌的结果,给予药物治疗后连续观察3个月先证者的临床表现、体内激素水平的变化及影像学的改变。结果先证者确诊为X连锁先天性肾上腺发育不良,此家系为常染色体隐性遗传,通过基因测序发现DAX-1基因新的突变位点(c.214G>C)。经过3个月的糖皮质激素和盐皮质激素治疗后,观察该患者对应的临床表现、生化指标和激素指标等均明显转好,趋于康复水平。结论新的DAX-1基因突变位点c.214G>C可造成X连锁先天性肾上腺发育不良,通过药物治疗可缓解患者临床症状。

DAX-1真核表达载体的构建及其活性的检测

目的克隆剂量敏感的性别反转-先天性肾上腺发育不良基因1(DAX-1)的cDNA,构建带HA多肽标签的DAX-1真核表达载体,并检测其在小鼠肾上腺皮质瘤细胞(Y-1)中的转录活性.方法应用RT-PCR法从人睾丸中扩增DAX-1,将测序正确的PCR产物克隆至3'端带HA多肽标签pcDNA3.1(+)真核表达载体中,以脂质体方式将该质粒或pcDNA3.1(+)-3'HA空载与类固醇激素灵敏调节蛋白(StAR)启动子荧光素酶报告基因载体共转染至Y-1细胞中,24 h后利用双荧光素酶报告系统检测DAX-1对StAR表达的影响.结果RT-PCR获取编码DAX-1基因的全序列cDNA,大小为1413bp;DNA测序和PCR方法证实DAX-1基因成功克隆到pcDNA3.1(+)-3'HA真核表达载体中;瞬时转染Y-1细胞,经报告基因检测结果显示DAX-1与StAR共转染组(实验组)的荧光素酶活性是空载组(对照组)的1/3.结论成功构建人DAX-1真核表达载体,并在Y-1细胞中初步活性分析得知所克隆的DAX-1存在转录活性,为进一步研究DAX-1功能及调控机制奠定实验基础.

乳腺癌中DAX-1和AR的表达及临床意义

目的检测乳腺癌中先天性肾上腺发育不良症的关键基因-l(DAX-1)和雄激素受体(AR)表达情况,探讨两者与乳腺癌各临床病理指标的关系。方法采用免疫组化法检测DAX-1和AR在120例乳腺癌中的表达,并分析两者与临床各病理指标的关系。结果 120例乳腺癌中DAX-1和AR阳性表达率分别为75%(90/120)和75.83%(91/120)。DAX-1和AR的表达呈正相关(r=0.66,P<0.05)。DAX-1和AR的表达与肿瘤直径、组织学分级及ER和PR的表达状态有关(P<0.05),DAX-1的表达与TNM分期也有关(P<0.05),两者表达与患者年龄、月经状态、淋巴结转移情况均无关(P>0.05)。结论乳腺癌中DAX-1和AR表达上调,两者的表达与肿瘤直径、组织学分级及ER和PR的表达状态有关,DAX-1表达与TNM分期也有关,乳腺癌中DAX-1和AR的高表达可能预示良好的预后,进一步研究两者对乳腺癌发生、发展的作用机制,可能对判断乳腺癌患者预后及提供新的内分泌辅助治疗生物学标志物有一定的帮助。

DAX-1基因突变所致先天性肾上腺发育不良患者下丘脑-垂体-睾丸轴功能分析

目的 分析DAX-1基因突变所致X连锁先天性肾上腺发育不良（AHC）患者下丘脑-垂体-睾丸轴（HPTA）功能损伤的部位、程度及生精疗效.方法 回顾性分析北京协和医院2007年11月至2014年12月收治的经基因测序确诊为DAX-1基因突变的24例成年男性患者的临床表现、激素测定和精液分析结果,探讨其HPTA功能损伤的部位及程度.结果 所有患者均有原发性肾上腺皮质功能减退症的表现,21例（87.5％）患者在10岁前发病.患者治疗前睾丸体积2.0（2.0,3.8） ml,3例有隐睾史.经人绒毛膜促性腺激素（HCG）刺激后（16例）,血总睾酮从0.1（0,0.5） nmol/L升高至13.5（7.6,15.4） nmol/L.23例患者确诊为低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）;仅1例患者的血促性腺激素[黄体生成素（LH） 5.2 U/L,卵泡刺激素（FSH） 15.7 U/L]和睾酮水平（13.4 nmol/L）均正常,但精液中无精子.7例患者接受HCG联合人绝经期促性腺激素（HMG）治疗,总治疗时间为80人月,治疗期间血总睾酮水平达15.3（8.4,25.3） nmol/L;睾丸体积从（4.0±2.9） ml增加到（4.9±3.3）ml,但差异无统计学意义（P =0.270）,均未见到精子生成.另1例患者接受GnRH脉冲治疗2个月,LH从1.0 U/L增加至9.3 U/L,FSH从3.0 U/L增加至13.5 U/L,总睾酮从0 nmol/L增加至10.0 nmol/L,但治疗前后睾丸体积均为3 ml.结论 DAX-1基因突变所致AHC患者HPTA功能损伤主要表现为HH和原发性生精障碍.患者睾丸间质细胞功能基本正常,但支持细胞和曲细精管功能低下,呈现间质细胞功能和曲细精管功能明显分离.

DAX-1基因缺陷所致两例先天性肾上腺发育不良症

病例摘要 病例1：患者社会表型为男性，18岁，学生。因“皮肤黏膜色素沉着10年，青春期发育延迟5年”于2006年7月18日入院。患者于10年前外伤后出现呕吐乏力等不适，并发现皮肤、口腔黏膜发黑，伴抽搐。入当地医院后检查确诊为“Addison病，伴肾上腺危象”。给予氢化可的松治疗后好转。曾自行停药后再次出现上述现象，遂规律服用，剂量为30～40mg／d。平常易疲劳，食欲差。感染时症状加重。

一种DAX-1基因移码突变（428delG）引起的X-连锁先天性肾上腺发育不良

目的研究1个X-连锁先天性肾上腺发育不良家系的临床特征，检测患者及其家属中是否存在相关DAX-1基因的突变。方法收集1个临床诊断X-连锁先天性肾上腺发育不良的家系中2例患者及亲属的临床资料和外周血标本；提取基因组DNA，设计4对引物扩增DAX-1基因的2个外显子，PCR扩增DAX-1的全部外显子，扩增产物经纯化后进行直接测序。测序结果在核苷酸序列数据库进行比较分析。结果两例患者（表兄弟）DAX-1基因第1外显子处均存在428delG半合子移码突变。而患者的基因型与其临床表型并不一致。家系中有3例女性（他们的母亲及外祖母）为此突变的杂合子，正常人及家族中其他成员无该位点突变。结论在1个中国人先天性肾上腺发育不良家系中发现DAX-1新的移码突变428delG。各种基因型与表现型之间并无相关性。

新的DAX-1基因突变致先天性肾上腺发育不全一例的临床及表观遗传学研究

分析一例先天性。肾上腺发育不全（AHC）患者的激素和表观遗传学特征。该患者血ACTH升高，皮质醇、睾酮、LH和FSH降低，GnRH和人绒毛膜促性腺激素（hCG）刺激后LH、FSH和睾酮水平无明显升高，DAX-1基因第一外显子C368F突变。

DAX-1基因新的移码突变导致一例迟发型先天性肾上腺发育不良症

本研究发现1例先天性肾上腺发育不良症和低促性腺激素性性腺功能减退症患者DAX-1基因第一外显子处993delC新型移码突变,导致终止密码子提前59个氨基酸出现,其母亲、大姐及二姐均为杂合突变,父亲及哥哥为正常野生型.患者糖皮质激素替代治疗后,症状改善,但ACTH未被抑制.

类固醇生成因子1和DAX-1在肾上腺皮质肿瘤中的表达及临床意义

目的 探讨类固醇生成因子1（SF-1）和DAX-1在肾上腺皮质肿瘤中的表达及其临床意义.方法 应用实时荧光定量PCR检测39例肾上腺皮质肿瘤：包括对血管紧张素Ⅱ无反应的醛固酮瘤（AⅡ-U-APA）12例、有反应的醛固酮瘤（AⅡ-R-APA）5例、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌2例、皮质醇瘤10例、肾上腺无功能瘤10例及8例正常肾上腺皮质的SF-1、DAX-1、ACTH受体和内参β3-actin mRNA的表达.应用Western印迹检测SF-1和DAX-1蛋白在上述组织中的表达,比较不同组织中SF-1、DAX-1mRNA及蛋白表达的差异.对SF-1和DAX-1在肾上腺皮质肿瘤中的表达差异与患者的临床资料行相关性分析.结果 SF-1和DAX-1 mRNA及蛋白在正常肾上腺皮质、AⅡ-U-APA、AⅡ-R-APA、肾上腺皮质醛固酮癌、皮质醇瘤和无功能瘤中的表达存在差异[ SF-1 mRNA相对值：24.58±2.45、23.89±3.17、21.59±3.00、（38.75,44.16）、14.17±2.80和36.38±3.50; DAX-1 mRNA：0.57 ±0.06、0.37±0.05、0.43±0.05、（1.52,1.21）、0.39±0.04和0.83 ±0.08：SF-1蛋白：0.76±0.11、0.76±0.10、0.73±0.07、（1.24,1.40）、0.55±0.04和0.98±0.10：DAX-1蛋白：0.65±0.14、0.39±0.13、0.43±0.14、（1.18,1.02）、0.56±0.04和1.03±0.13;均P＜0.05或P＜0.01];AⅡ-U-APA组织中SF-1正常、DAX-1表达减低、SF-1/DAX-1比值增高且与醛固酮瘤的大小呈明显负相关；SF-1在皮质醇瘤中明显低表达,且与皮质醇瘤大小呈正相关；SF-1和DAX-1 mRNA及蛋白在肾上腺无功能皮质瘤中高表达、在肾上腺醛固酮分泌癌中表达有明显高于其他各组的趋势、而在嗜铬细胞瘤中无表达.结论 SF-1和DAX-1在不同肾上腺皮质肿瘤中表达各异,提示他们可能参与肾上腺皮质肿瘤的生长和激素分泌.

SRY、SOX9、DAX-1基因与性反转综合征的研究进展

性反转综合征是一种性别发育异常的遗传性疾病,主要表现为性腺性别与遗传性别相反。SRY、SOX9、DAX-1在性别决定中起着重要的作用,它们的异变可以导致不同类型的性反转发生。本文对这3个基因的结构、功能以及引起性反转可能的分子遗传学机制进行综述。

类固醇生成因子1和DAX-1的结构表达和应用

1 SF-1和DAX-1的发现和结构 1.1 SF-1 SF-1又称为Ad4BP或NR5A1。LaLa等人于1992年在寻找与类固醇羟化酶基因（CYPs）的启动子元件相互作用的转录因子时发现了SF-1。同时Morohashi利用寡核苷酸亲和柱结合牛肾上腺蛋白提取物分离纯化得到一种分子量为53×103的SF-1蛋白质,

剂量敏感的性别反转先天性肾上腺发育不良基因DAX-1的研究现状

下丘脑-垂体-肾上腺一性腺轴（HPAG轴）是人体重要的内分泌轴之一，轴上相关基因的功能引起了研究学者们的普遍关注，由于大多数基因表达异常可使青春期发育受损，随后由于下丘脑．垂体对性腺或其基因有重要促进作用的因子缺乏，最终引起生殖系统发育异常。

DAX-1基因突变致先天性肾上腺发育不良伴低促性腺激素性性腺功能减退的诊疗进展

随着当前医学诊疗技术的提高,越来越多的肾上腺发育不良伴低促性腺激素性性腺功能减退患者被查明病因,其中DAX-1（ dosage-sensitive sex-reversal, Adrenal hypoplasia congenita, on the X-chromo-some, gene 1）基因突变是最重要的病因之一。患者常出现失盐、脱水、恶心、呕吐、男性性腺发育异常等肾上腺功能减退症状,该病能通过血生化和激素水平检测、影像学及基因测序进行诊断,予以糖皮质激素、盐皮质激素和男性性激素治疗。本文将对DAX-1基因突变所致的先天性肾上腺发育不良伴低促性腺激素性性腺功能减退的诊断、治疗作一系统的综述。

伴DAX-1基因新突变的先天性肾上腺发育不良家系报道(英文)

目的:X连锁的先天性肾上腺发育不良(AHC)是一种罕见疾病,主要表现为肾上腺皮质激素的严重缺乏和低促性腺激素型性腺功能不全。该研究的目的在于加强对该病临床表现和分子缺陷的认识。创新点:不仅完整记录了该家系的临床特征,而且在基因水平加以证实,完善了疾病的基因突变图谱,有助于早期诊断,为基因型与临床表型间相互关系的研究奠定基础。方法:DAX-1基因的测序法。结论:DAX-1基因外显子2的1268位腺嘌呤缺失导致一个新的移码突变。该疾病为X连锁隐形遗传。

DAX-1新位点突变导致先天性肾上腺皮质功能不全合并性腺功能不全二例

先天性肾上腺皮质功能不全 （ adrenal hypoplasia congenital , AHC ）合并低促性腺激素性性腺功能不全（hypogonadotropic hypogonadism , HH）非常罕见,发病率为1：140000-1：1200000活产婴儿 ,Lin等研究显示,HH患者58%都源于DAX-1基因突变.

先天性肾上腺发育不良症基因-1对垂体瘤细胞自噬和增殖的调控作用

目的:探讨先天性肾上腺发育不良症基因-1(DAX-1)对垂体瘤(MMQ)细胞自噬和增殖的作用。方法:利用基因芯片技术筛选垂体瘤与正常垂体之间的差异基因群,并通过PubMed数据库基因组分析侵袭性垂体瘤和非侵袭性垂体瘤之间DAX-1的表达差异;将siRNA转染至MMQ细胞敲低DAX-1的表达(DAX-1 KD组),DAX-1过表达质粒转染至MMQ细胞提高DAX-1的表达(DAX-1 OE组),正常对照组(NC组),采用CCK-8和平板克隆实验检测DAX-1对MMQ细胞增殖的影响;通过实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测自噬相关基因ATG5、ATG7和ATG12的表达;通过蛋白质印迹(Western blot)法和免疫荧光法检测DAX-1对自噬标记蛋白LC3的表达影响,通过裸鼠移植瘤实验观察敲减DAX-1对MMQ细胞生长和自噬的影响。结果:基因芯片结果提示,和正常垂体组比,垂体肿瘤中DAX-1基因表达显著下调,并且DAX-1在侵袭性垂体瘤中比非侵袭性垂体瘤表达低(P<0.05);与NC组MMQ细胞比,DAX-1 KD组MMQ细胞增殖水平升高,而DAX-1 OE组MMQ细胞增殖受抑且卡麦角林和溴隐亭的药物敏感性增高(均P<0.05);与NC组MMQ细胞比,DAX-1 KD组MMQ细胞自噬水平降低(P<0.05);裸鼠移植瘤实验显示,与NC组MMQ细胞移植瘤比,DAX-1 KD组移植肿瘤生长速度更快(P<0.05)。结论:DAX-1在垂体瘤中表达降低,且DAX-1表达降低后促进垂体瘤发展,DAX-1可能是垂体瘤治疗的潜在靶点。

X—连锁肾上腺先天性发育不良与DAX—1

X-连锁骨上腺先天性发育不良（X-linked adreal hypoplasia congenita,AHC)(OMIM,300200)是孤核受体，即DAx-1突变导致的严重危害健康的疾病。现巳发现Dax-1有50侠种突变型Dax1。Dax1在肾上腺及下丘脑-垂体-性腺轴均有表达。因此，婴儿期及儿童发病表现为原发性肾上腺皮质功能低下，青春发育阶段出现低促性腺激素性性功能减退（hypogolladotropic by pogonadism,HHG)。这种HHG还可以有下丘脑垂体其它功能障碍。GnH对GnRH刺激反应往往较差。在Ahch(Dax1)基因敲除小鼠有生精功能障碍。在人类Dax1缺陷可影响Sertoli细胞功能。本文主要讨论X连锁AHC的临床表现，并阐述Dax1的结构、在AHC/HHG中的病理生理作用。最后，就本病的检测及治疗进行探讨。学习目的：1.认识Dax1基因突变与AHC及HHG的关系。2.复习X连锁AHC的典型及不典型性临床表现。3.了解如何对Dax1患者家属进行筛查。