α_1-受体拮抗剂DDPH相关的芳氧烷胺类化合物的合成与降压活性

报道与α１－受体拮抗剂ＤＤＰＨ相关的芳氧烷胺类去手性碳类似物４ａ～４ｉ，Ｎ－甲基化类似物５ａ～５ｊ，６及构象限制化合物８～１２的设计、合成和降压活性。目的物及酰胺中间体的结构经元素分析，红外光谱，核磁共振氢谱和质谱数据确证。药理实验结果表明，去手性碳类似物的降压活性一般优于相应的同位手性碳、异位手性碳及构象限制化合物；在Ｎ－原子上引入甲基可提高化合物的降压活性（４ｈ／５ｊ）；５ｊ和ＤＤＰＨ的活性对比表明５ｊ的活性优于ＤＤＰＨ。

α_1受体拮抗剂DDPH类似物的合成及其降压活性

以苯酚、取代苯酚Ⅵ和2-氯丙酸为原料,经中间体2-取代苯氧丙酰胺(X_(19)),用ZnCl_2(KBH_1/THF)/C_6H_5CH_3体系还原、再成盐得9个新的DDPH类似物(Ⅱ_(1.9))。目的物和酰胺中间体X_(1.9)的结构都用元素分析、红外光谱、核磁共振和质谱确证。大部分目的物的急性降压试验表明有不同程度的降压活性,其中Ⅱ_2和Ⅱ_5尤为明显。

猪肺动脉缺氧内皮细胞条件培养液和DDPH对肺动脉平滑肌细胞增殖的影响

用３Ｈ－胸腺嘧啶核苷和３Ｈ－尿嘧啶核苷掺入法及流式细胞术，观察猪肺动脉缺氧内皮细胞条件培养液（ＨＥＣＣＭ）和１－（２，６－二甲基苯氧基）－２－（３，４－二甲氧基苯乙氨基）丙烷盐酸盐（ＤＤＰＨ）对猪肺动脉平滑肌细胞（ＰＡＳＭＣｓ）ＤＮＡ、蛋白质合成及细胞周期的影响。结果显示：ＨＥＣ－ＣＭ可促进ＰＡＳＭＣｓ的ＤＮＡ合成，促进ＰＡＳＭＣｓ由静止期（Ｇ０／Ｇ１）进入ＤＮＡ合成期（Ｓ期）及有丝分裂期（Ｇ２＋Ｍ期），但对其蛋白质合成无明显影响。ＤＤＰＨ对ＨＥＣＣＭ引起ＰＡＳＭＣｓ的ＤＮＡ合成增高的抑制率为５９．７１％，对Ｇ０／Ｇ１期细胞进入Ｓ期增高的抑制率为２２．５８％，此外，ＤＤＰＨ对ＰＡＳＭＣｓ蛋白质的合成也有抑制作用，抑制率为２４．９３％。

DDPH 对实验性心肌肥厚大鼠左心室 N-ras mRNA 及蛋白质表达的影响

目的：研究１－（２，６－二甲基苯氧基）－２－（３，４－二甲氧基苯乙氨基）－丙烷盐酸盐（ＤＤＰＨ）对心肌肥厚大鼠左室Ｎ－ｒａｓｍＲＮＡ及蛋白质表达的影响。方法：用部分狭窄腹主动脉方法造成大鼠心肌肥厚模型，从术后第４周开始，ｉｇ不同剂量的ＤＤＰＨ（２５和５０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１），持续８ｗｋ。用ＲＮＡ狭缝杂交及免疫组化的方法检测Ｎ－ｒａｓｍＲ－ＮＡ及蛋白质表达的变化。结果：术后１２ｗｋ，发现肥厚组心肌组织Ｎ－ｒａｓｍＲＮＡ表达是对照组的３．１倍，蛋白质表达是对照组的２．９倍，而二个给药组ｍＲＮＡ及蛋白质的表达明显低于肥厚组，但仍高于对照组。结论：ＤＤＰＨ对大鼠腹主动脉部分狭窄所致心肌肥厚时Ｎ－ｒａｓｍＲＮＡ及蛋白质表达的增加有一定的逆转作用。

DDPH对大鼠慢性低氧性肺动脉高压的阻抑和逆转效应

实验观察1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基乙胺基)丙烷盐酸盐(简称DDPH)对低氧大鼠肺动脉高压(HPHT)和腺泡内肺动脉(IAPA)构形重组的影响.结果表明,在缺氧后期和常氧恢复期使用DDPH的大鼠右心室收缩压(RVSP)分别比未用药组降低18.98%和17.85%;右心室肥大指数(RVHI)分别减小18.18%和12.50%;腺泡内环肌型动脉数量减少、中膜厚度变薄;无肌型动脉数量增多、管径明显扩大(P<0.05).肺动脉收缩压的改变与腺泡内血管构形的改变密切相关(R^2=0.9865,P<0.01).提示DDPH对HPHT的形成和IAPA构形重组具有阻抑和逆转效应.

DDPH在介入治疗兔肝硬化模型门脉高压中的作用

目的：探索一条利用介入方法能更有效地降低门脉高压的新途径。材料和方法：采取前瞻性研究方法，在１０只大耳白兔通过门静脉注入白芨混悬液建立肝硬化并门脉高压动物模型，留置引流管并使之肝素化，３周后经引流管注入ＤＤＰＨ溶液，以检验其降低门脉压效果及对全身血压和心率的影响。同时在１０只肝硬化并门脉高压大耳白兔通过耳缘静脉注入ＤＤＰＨ溶液，作为对照组与前者进行比较。结果：采取经门静脉注入ＤＤＰＨ溶液的方法能更迅速、安全和有效地降低门脉高压，与全身给药方法相比无副作用，且有部分逆转肝纤维化的作用。结论：ＤＤＰＨ能较好地发挥其阻滞剂和钙拮抗剂作用，降低门脉压效果理想。经门静脉注射ＤＤＰＨ溶液是一种崭新的、具有发展前途的治疗肝硬化并门脉高压的可靠方法．

DDPH对心肌肥厚大鼠PCNA,TGFβ_1,Collagen Ⅲ蛋白表达水平的影响

目的 研究PCNA、TGFβ1、CollagenⅢ型在心肌组织的表达及DDPH的作用。方法 用部分狭窄腹主动脉方法 ,从术后第 4周开始 ,ig不同剂量的DDPH (2 5、5 0mg·kg-1·d-1)持续 8wk。用免疫组织化学方法检测PCNA、TGFβ1、CollagenⅢ蛋白表达的变化。 结果 术后 12wk ,发现肥厚组心肌组织PCNA、TGFβ1、CollagenⅢ表达水平分别是对照组的 1 5、1 4和 2 4倍。而DDPH两个给药组蛋白表达水平明显低于肥厚组 ,但仍高于对照组。结论 DDPH对大鼠腹主动脉部分狭窄所致心肌肥厚PCNA、TGFβ1、Col lagenⅢ表达水平的增加有一定逆转作用。

DDPH抑制HECCM促PASMC增殖时第二信使变化的研究

采用 MTT比色、荧光技术和放免技术观察了猪肺动脉低氧内皮细胞条件培养液 (HECCM)和 1- (2 ,6 -二甲基苯氧基 ) - 2 - (3,4-二甲氧基苯乙胺基 )丙烷盐酸盐 (DDPH)对猪肺动脉平滑肌细胞 (PASMCs)增殖、第二信使 ([Ca2 +]i 和 c AMP)的影响。结果显示 :1HECCM促进 PASMC增殖 ,而 DDPH可抑制之 ,抑制率为 77.46 %。 2HECCM升高 PASMCs内 [Ca2 +]i,而 DDPH可对抗此作用。 3HECCM组 PASMCs内 c AMP含量明显低于对照组(NECCM组 ) ,而 HECCM+DDPH组 PASMCs内 c AMP与

门脉局部注入DDPH治疗大鼠肝硬化门脉高压的实验研究

目的 研究 1- (2 ,6 -二甲基苯氧基 ) - 2 - (3,4 -二甲氧基苯乙氨基 )丙烷盐酸盐 (DDPH)对实验性大鼠肝硬化门脉高压症的治疗作用 ,探讨合适的药物及给药途径。方法 在 CCl4 诱发的大鼠肝硬化门脉高压模型上 ,分别经下腔静脉或门静脉注入哌唑嗪 (PRZ) ,维拉帕米 (VER)和 DDPH,测量门静脉压 (PVP)、下腔静脉压 (ICVP)、平均动脉压 (MAP)和心率 (HR) ,比较两种给药途径对门脉和全身血流动力学影响的特点 ,并观察 DDPH对肝纤维化的防治作用。结果 门脉注入 DDPH使 PVP、MAP下降 ,并呈剂量依赖性 ,PRZ随剂量增加降 PVP、MAP作用呈逐渐减弱的趋势 ,VER降 PVP、MAP作用最弱 ,减慢 HR作用最强。DDPH门脉给药后 PVP下降 ,5 0 min时仍无明显恢复 ,其它 2种药物停止注药后 PVP开始恢复 ,5 0 min时降压作用基本消失 ;3种药物门脉给药降 PVP作用明显强于下腔静脉给药 ,降 MAP作用则明显弱于后者 ,对 HR影响均较小 ;DDPH可以减轻 CCl4 对肝细胞的损害和肝纤维化的程度。结论 DDPH是理想的治疗肝硬化门脉高压症的扩血管药物 。

1-(2,6-二甲氧基)-2-(3,4-二甲基苯乙氨基)丙烷盐酸盐(DDPH)拮抗α_1肾上腺素受体的特性

目的 研究DDPH对α1 肾上腺素受体 (α1 AR)及其亚型的拮抗作用。方法 放射配体结合实验和离体血管收缩功能实验。结果 DDPH对12 5I BE2 2 5 4与大鼠脑皮质和脾脏α1 AR结合呈竞争性拮抗作用。pKI 值在两者间无显著性差别 ,Hill系数均接近于 1 0。在分别稳定表达α1A,α1B或α1D AR的克隆HEK2 93细胞中 ,其拮抗的pKI 值α1A和α1D比α1B AR高约 2倍 ,Hill系数均接近于 1 0。并拮抗去甲肾上腺素 (NE)介导大鼠主动脉 ,肾动脉和脾脏收缩的 pA2 值 ,在三者间无显著差别 ,斜率接近 1 0。结论 DDPH对α1 AR有竞争性拮抗作用 ,但其作用对α1 AR亚型无选择性。

抗高血压新药DDPH的晶体结构

1－（2，6-二甲基苯氧基）－2－（3，4二甲氧苯乙胺基）丙烷盐酸盐（简称DDPH）是一种降血压新药。用X射线衍射法测定了两个晶体结构，（±）DDPH和（＋）DDPH单晶的空间群分别为P21/a和P212121。（±）DDPH分子呈弓形，整体近似一个平面结构；（＋）DDPH的2个苯环夹角较大，整个分子比较伸展。

低氧内皮细胞条件培养液和DDPH对肺动脉平滑肌细胞骨桥蛋白基因及α平滑肌肌蛋白表达的影响

目的:研究低氧内皮细胞条件培养液(HEC-CM)和DDPH对肺动脉平滑肌细胞(PASMC)骨桥蛋白(OPN)基因表达和α平滑肌肌动蛋白(α-SM-actin)的影响,进而探讨DDPH对增殖后PASMC的逆转效应。方法:利用HECCM建立猪PASMC的增殖模型;采用细胞培养、改良的四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)、免疫细胞化学染色测定α-SM-actin、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测OPN基因表达等方法观察HECCM的促PASMC增殖作用,以及DDPH对增殖后PASMCα-SM-actin和OPN表达的影响。结果:(1)HECCM促PASMC增殖后,PASMC的α-SM-actin含量降低而其OPN基因表达上调;(2)HECCM促PASMC增殖后,加入DDPH可使PASMC的α-SM-actin含量回升,OPN表达下调。结论:DDPH对HECCM促PASMC增殖有逆转效应,可使增殖后PASMC由合成表型逆转为正常收缩表型。

DDPH对低氧内皮细胞条件培养液诱导肺动脉平滑肌细胞增殖及α-S M-actin表达的影响

目的探讨1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氨基)丙烷盐酸盐(DDPH)抑制低氧内皮细胞条件培养液(HECCM)诱导肺动脉平滑肌细胞增殖及对α-SM-actin表达的影响。方法利用低氧内皮细胞条件培养液建立猪肺动脉平滑肌细胞(PASMC)的增殖模型;以四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法、α平滑肌肌动蛋白(α-SM-actin)为指标,采用免疫细胞化学染色法观察低氧内皮细胞条件培养液对肺动脉平滑肌细胞增殖的影响以及DDPH对低氧内皮细胞条件培养液促肺动脉平滑肌细胞增殖后的逆转效应。结果低氧内皮细胞条件培养液显著促进肺动脉平滑肌细胞增殖,低氧内皮细胞条件培养液促肺动脉平滑肌细胞增殖后,肺动脉平滑肌细胞的表型发生转化,由收缩表型转化为合成表型,肺动脉平滑肌细胞胞浆内的α-SM-actin含量下降;DDPH能显著抑制低氧内皮细胞条件培养液对肺动脉平滑肌细胞的增殖作用,并使肺动脉平滑肌细胞的表型发生逆转,即由合成表型逆转为具有执行正常收缩功能的收缩表型,肺动脉平滑肌细胞胞浆内的α-SM-actin含量回升。结论提示DDPH能显著抑制低氧内皮细胞条件培养液促肺动脉平滑肌细胞的增殖作用,其作用机制可能是通过肺动脉平滑肌细胞的表型发生逆转来实现的。

α_1受体拮抗剂DDPH异位手性碳类似物的合成及降压活性

以苯酚及其类似物（Ⅲ）和２－氯丙酸为原料，经中间体２－取代苯氧丙酰胺（Ⅵ１～９），用Ｚｎ－Ｃｌ２－ＫＢＨ４－ＴＨＦ－Ｃ６Ｈ５ＣＨ３体系还原、再成盐得９个新的ＤＤＰＨ异位手性碳类似物（Ⅱ１～９）．目的物和酰胺中间体的结构均经元素分析、红外光谱、核磁共振谱和质谱确证．大部分目的物的急性降压试验表明都有不同程度的降压活性，其中（Ⅱ２）和（Ⅱ５）尤为明显．

DDPH对血管平滑肌细胞增殖及PDGF-B、bFGFc-sis、c-myc的影响

目的：观察１－（２，６－二甲基苯氧基）－２－（３，４－二甲氧基苯乙胺基）丙烷盐酸盐（ＤＤＰＨ）对血管平滑肌细胞增殖的作用及对生长因子ＰＤＧＦ－Ｂ，ｂＦＧＦ及其相关癌基因ｃ－ｓｉｓ，ｃ－ｍｙｃ表达的影响。方法：内皮素建立培养的ＶＳＭＣ增殖模型，氚—胸腺嘧啶核苷（３Ｈ－ＴｄＲ）参入法，流式细胞术，１９９７－０３－２３收稿，１９９７－０４－０４修回＊国家教委优秀年轻教师基金资助项目１同济医院心内科，武汉４３００３０作者简介：熊一力，女，４１岁，博士后钱家庆，男，６３岁，博士生导师，药理教研室主任，中国药理学会常务理事免疫细胞化学及Ｎｏｒｔｈｅｒｎｂｌｏｔ杂交方法测定。结果：ＤＤＰＨ能逆转内皮素所致的３Ｈ－ＴｄＲ参入量增多，阻止ＶＳＭＣ由静止期（Ｇ０／Ｇ１期）进入ＤＮＡ合成期（Ｓ期）和有丝分裂期（Ｇ２／Ｍ期），并能逆转内皮素引起的ＰＤＧＦ－Ｂ，ｂＦＧＦ抗原，ｃ－ｓｉｓ，ｃ－ｍｙｃｍＲＮＡ表达增强。结论：ＤＤＰＨ能抑制ＶＳＭＣ增殖，与生长因子及癌基因调控的分子生物学机制有关。

DDPH对肺动脉高压大鼠肺血管构形重建的影响

用测右心室收缩压（ＲＶＳＰ）、右心室肥大指数（ＲＶＨＩ）、Ｆｅｕｇｅｎ与弹力纤维复染、图像分析等方法，观测１－（２，６－二甲基苯氧基）－２－（３，４－二甲氧基乙胺基）丙烷盐酸盐（ＤＤＰＨ）对野百合碱（Ｍ）诱发大鼠肺动脉高压和肺血管构形重建的影响．结果：①ＤＤＰＨ对Ｍ引起大鼠ＲＶＳＰ升高的抑制作用达３８．９５％．②ＲＶＨＩ和肺小动脉中膜厚度，Ｍ加ＤＤＰＨ（ＭＤ）组较Ｍ组分别低３３．４９％和４７．２８％．③环肌形肺动脉数目，ＭＤ组较Ｍ组少５０．８１％．④血管壁细胞核ＤＮＡ的ＯＤ值，ＭＤ组也较Ｍ组低５０．００％左右．可以认为，ＤＤＰＨ也具有抑制肺动脉高压和肺血管构形重建的作用．

DDPH对脑缺血的保护作用及其机制的研究

采用家兔急性脑缺血及缺血再灌注模型 ,观察了 DDPH对缺血及缺血复灌时脑组织内 Ca2 +,Na+,K+等离子及 NOS(一氧化氮合酶 )与 MDA(丙二醛 )含量的影响 ,实验发现 DDPH8mg/ kg于缺血前静脉注射 ,可明显降低NOS的活性 ,减少 MDA的含量 ,并可减少由缺血所致脑组织内 Ca2 +,Na+等离子的含量。结果提示 。

1-(2,6二甲苯氧基)-2-(3,4二甲基苯乙胺基)丙烷酸盐(DDPH)对大鼠离体子宫平滑肌收缩性能的影响

目的 :研究DDPH对多种物质诱导大鼠离体子宫平滑肌收缩的抑制作用。方法 :离体子宫平滑肌实验方法。结果 :DDPH和维拉帕米对KCl,缩宫素 ,高K+除极化后Ca2 +诱导大鼠离体子宫平滑肌收缩均产生抑制作用 ,对CaCl2 累积量效曲线均呈非竞争性拮抗效应 ,pD′2 值分别为 4 .32和 7.4 3。DDPH和维拉帕米均能抑制缩宫素诱导依赖细胞内Ca2 +收缩反映 ,对依赖细胞外Ca2 +的收缩均无明显影响。结论 :DDPH对子宫平滑肌有较好的松弛作用。

DDPH对缺血性恼损伤大鼠学习记忆的影响及其作用机制的研究

目的：研究1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-（3，4-二甲氧基苯乙氨基）丙烷盐酸盐[1-（2，6-dimethylphenoxy）-2-（3，4-dimethoxyphenthylamino）propane hydrochloride，DDPH]对缺血性脑损伤大鼠学习记忆的影响，并探讨其作用机制。方法：永久性结扎大鼠双侧颈总动脉造成慢性低灌注损伤模型。动物分为假手术组、模型组、DDPH组（6mg·kg^-1组、12mg·kg^-1组）。于造模手术后第一天开始腹腔注射给药，假手术组及模型组给生理盐水，每天一次，共30天。以Moms水迷宫测定大鼠学习记忆能力；在体记录大鼠海马群峰电位并予以高频刺激诱发LTP；测定大鼠皮层和海马MDA含量、SOD活性、GSH—PX活性以及NO含量。结果：手术后30天模型组动物学习记忆能力明显损害，水迷宫实验组中模型组大鼠游泳时间延长、空间辨别能力下降；在体电生理记录显示模型组大鼠LTP诱发困难；结扎双侧颈总动脉导致大鼠皮层和海马MDA含量增加，SOD活性和GSH—PX活性显著下降，NO含量下降，而给予DDPH能以剂量依赖性的方式改善慢性低灌所致的大鼠学习记忆能力损害，并能明显阻遏低灌所致的皮层和海马MDA含量的增加、SOD活性和GSH—PX活性的显著下降以及NO含量的下降。结论：DDPH可以明显改善慢性低灌所致大鼠学习记忆能力，对缺血性恼损伤有保护作用；其机制可能与其增加慢性低灌火鼠恼组织内NO含量以及增强自由基清除酶活性，减轻脂质过氧化反应，保护细胞膜的作用有关。

DDPH对HECCM促PAS MC增殖后的逆转及时间相关性的研究

目的 研究DDPH对肺动脉平滑肌细胞 (PASMC)增殖后的逆转效应与DDPH的作用时间依赖性。方法采用细胞培养、四甲基偶氮唑盐比色法 (MTT)、免疫细胞化学染色测定α SM actin等方法观察低氧内皮细胞条件培养基(HECCM )促猪肺动脉平滑肌细胞的增殖作用 ,以及DDPH对肺动脉平滑肌细胞 (PASMC)增殖后的逆转效应与DDPH的作用时间依赖性。结果 (1)在HECCM促使PASMC增殖后 ,PASMC的表型发生转化 ,由收缩型转化为合成型 ,而DDPH能使HECCM促PASMC增殖后的表型 ,由合成型逆转为具有执行正常收缩功能的收缩型 ;(2 )在HECCM促PASMC增殖 2 4h ,36h ,4 8h后 ,各加入DDPH2 4h ,36h ,4 8h后 ,MTT法测定OD值下降 ;免疫组织化学测定α SM actin的吸光度上升 ,并具有时间依赖性。