组蛋白赖氨酸甲基转移酶DOT1L抑制剂分子水平高通量筛选模型的建立

类端粒沉默干扰体1(disruptor of telomeric silencing 1-like,DOT1L)是一种能够催化组蛋白H3第79位赖氨酸(H3K79)发生甲基化修饰的表观遗传调控酶,是第一个被发现不含有SET结构域的赖氨酸甲基转移酶.H3K79位点的甲基化程度能够影响和调控某些特定基因的表达,与急性髄性白血病(acute myelocytic leukemia,AML)的发生与发展密切相关.为建立一种分子水平DOT1L小分子抑制剂的高通量筛选模型,以EPZ-5676为阳性化合物,探讨最佳反应酶浓度、底物浓度及反应时间等,并对优化后的反应体系进行检测和确认.通过对多种参数优化使得高通量筛选体系的Z'因子达到0.54,表明已成功建立了DOT1L小分子抑制剂高通量筛选模型.

一种新型的DOT1L抑制剂EPZ-5676的作用机制及其研究进展

MLL基因重排阳性的急性白血病(MLL-r AL)恶性程度高,预后差。最新研究发现,MLL基因重排促进白血病发生发展的作用与DOT1L(DOT1-like)的蛋白有关。一种新型小分子抑制剂EPZ-5676具有抑制DOT1L的作用。细胞实验研究发现,EPZ-5676具有抑制增殖、促凋亡以及促分化的作用。EPZ-5676与多种抗白血病药物具有联合作用关系。荷瘤鼠实验也证实了该药可以抑制肿瘤生长。该药正在进行Ⅰ期临床试验,目前取得的结果提示该药非常有前景。本文综述了EPZ-5676的相关研究进展。