2002年医药研究进展（一）

本文简述2002年报导的最新医药研究进展、新的治疗方案及新药研究的热点新闻，同时也对一些新药开发中面临的问题进行简述，希望引起国内同行的关注。

晚期肺腺癌患者一线化疗后T淋巴细胞亚群变化及临床意义

背景与目的机体的免疫功能异常与恶性肿瘤的发生、发展、转移及预后密切相关。T淋巴细胞亚群是反映细胞免疫功能的重要指标之一。本实验研究晚期肺腺癌患者一线化疗后外周血T淋巴细胞数量的动态变化,探讨化疗后机体免疫状态变化的动态过程,为制定化疗联合免疫治疗方案提供实验依据。方法 49例经病理学确诊的IIIb期-IV期肺腺癌患者,与33例正常人比较外周血T淋巴细胞数量。然后患者随机进入2个实验组,分别采用培美曲塞、顺铂联合方案及多西他赛、顺铂联合方案化疗,应用流式细胞仪检测化疗前后不同时间点淋巴细胞的组成。结果肺癌患者的CD3+、CD3+CD4+、CD4+CD25+等T细胞的数量与健康对照组比较存在差异,P值分别为0.012,0.034和0.006;化疗后第4天及第7-10天CD3+、CD3+CD4+比例升高,至第21天逐渐恢复至治疗前水平;2个化疗组比较CD3+细胞比例均升高,而培美曲塞组第4天CD3+、CD3+CD4+、CD4+/CD8+升高,CD3+CD8+及CD8+CD28-比例降低,差异均具有统计学意义。部分缓解患者较早期疾病进展患者的第4天及第7-10天CD3+CD4+细胞升高;第4天CD3+CD8+、CD8+CD28-细胞降低。结论晚期肺腺癌患者免疫功能处于抑制状态。化疗后第4天免疫功能得到一定程度恢复,至第21天恢复至治疗前水平。培美曲塞似乎对化疗后短期内免疫功能的改善有更明显的作用。化疗后免疫格局的改变可能与预后有关。

泰索帝联合顺铂及健择联合顺铂治疗非小细胞肺癌随机对照临床研究

背景与目的:晚期非小细胞肺癌(non鄄smallcelllungcancer,NSCLC)的治疗仍是一个难点,传统化疗方案的有效率在40%左右,随着新药泰素、泰索帝及健择等的不断出现,NSCLC的疗效有了很大的提高。本研究采用随机对照研究的方法,探讨新药泰索帝联合顺铂(TP)及健择联合顺铂(GP)治疗晚期NSCLC疗效及不良反应。方法:采用临床随机对照研究的方法观察经两个方案治疗后43例患者的缓解率(RR)、疾病进展时间(TTP)、中位生存时间(MST)和1年、2年生存率。43例患者中TP组22例,GP组21例。结果:TP组CR1例、PR9例,RR45.4%,TTP4.6个月,MST10.6个月(95%CI9.3～11.3个月)。GP组无CR,PR9例,RR42.9%,TTP4.7个月,MST11.3个月(95%CI6.8～14.8个月)。两组疗效比较无显著性差异(P=0.71)。GP组1、2年生存率分别为34.1%、11.2%,TP组分别为38.1%、15.3%,两组生存率无显著性差异(P=0.89)。TP组不良反应以粒细胞下降为主,GP组以乏力和血小板降低为主要表现,但均可耐受。结论:泰索帝或健择联合顺铂治疗晚期NSCLC具有较好的耐受性和较高的临床缓解率,并获得较高的1年和2年生存率,两组疗效和生存率没有显著性差异。

周剂量多西他赛联合卡培他滨治疗晚期胃癌的疗效观察

目的观察周剂量多西他赛联合卡培他滨治疗晚期胃癌的疗效及不良反应。方法多西他赛每次剂量25mg·m-2,d1、d8、d15,卡培他滨每日2000mg·m-2,分2次口服,d1～d14,28天为1周期,连用2周期以后评价疗效。结果 40例晚期胃癌患者均可评价疗效,其中完全缓解0例(0%),部分缓解18例(45.0%),病情稳定16例(40.0%),病情进展6例(15.0%),总有效率为45.0%,中位疾病无进展时间(TTP)为6.35月。不良反应多为骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合征,严重不良反应主要为白细胞下降(35%)。结论周剂量多西他赛联合卡培他滨治疗晚期胃癌近期疗效好,严重不良反应少,患者耐受性高,可改善患者的生存质量。

多西紫杉醇和维甲酸对前列腺癌PC-3细胞的协同作用

目的 观察多西紫杉醇和维甲酸对前列腺癌细胞系 PC- 3的体外体内协同作用 ,并探讨其可能的作用机制。方法 应用光镜形态学 ,四甲基噻唑蓝 (MTT)法 ,流式细胞仪和免疫细胞化学法观察 10 - 6、10 - 7、10 - 8mol/L 多西紫杉醇和 10 - 5、 10 - 6、10 - 7mol/L 维甲酸在体外单药或协同对前列腺癌细胞系 PC- 3的生长抑制作用、诱导凋亡、对细胞 DNA含量及 Cyclin D1 表达的影响。观察 PC- 3细胞荷瘤裸鼠单独及协同使用多西紫杉醇和维甲酸前后的体质量、肿瘤重量、血清 PSA和肿瘤 PSA免疫组化表达的变化。结果 10 - 6 mol/L和 10 - 5mol/L维甲酸协同 10 - 7mol/L以上多西紫杉醇作用 4 8h,可增强对前列腺癌 PC- 3细胞的生长抑制作用 (抑制率≥ 6 9.2 % ,P<0 .0 1) ,增强诱导凋亡作用 (凋亡率≥ 2 3.8% ,P<0 .0 5 ) ,下调 Cyclin D1 的表达 (表达率≤ 14 .2 % ) ,与阳性对照组Cyclin D1 表达率 2 5 .5 %相比差异有显著性 (P<0 .0 5 )。维甲酸使多西紫杉醇所致的 G2 /M期细胞比例由 74 .3%变为 5 7.8% ,部分地逆转了其 G2 /M期细胞周期阻滞 (P<0 .0 5 )。协同治疗前后裸鼠体质量无明显变化 ,但肿瘤质量〔(2 .8± 0 .4 ) g〕、血清 PSA〔(4 3± 11) ng/ml〕和肿瘤 PSA免疫组化的表达率〔(2 6± 3.2 )

多西他赛的临床应用进展

多西他赛是新型紫杉类抗肿瘤药物 ,用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、软组织肉瘤、头颈癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等 ,单独用药和联合用药均有显著疗效。

新辅助化疗中应用多西他赛联合顺铂治疗对蒽环类耐药的局部晚期乳腺癌的疗效研究

目的该研究探讨在新辅助化疗中对蒽环类耐药的局部晚期乳腺癌再序贯多西他赛联合顺铂(TP)方案治疗的近期疗效及远期生存情况,并进一步探讨TP方案在三阴与非三阴乳腺癌中的疗效差异。方法对蒽环类耐药序贯TP方案的110例乳腺癌资料进行回顾与分析。用免疫组化法将ER、PR和HER-2表达均阴性的肿瘤定义为三阴性乳腺癌(三阴组),其余定义为非三阴性乳腺癌(非三阴组),分析TP方案对三阴组与非三阴组近期疗效及远期生存的情况。结果 110例中33例(30.0%)为三阴组,77例(70.0%)为非三阴组,110例患者的总有效率59.1%(65/110),其中完全缓解(CR)为25.5%(28/110),部分缓解(PR)33.6%(37/110),完全缓中病理完全缓解(PCR)为22例(20.0%),三阴组的PCR12例(39.4%)明显高于非三阴组的PCR10例(12.9%)(P=0.0042);三阴组的5年无病生存(DFS)为33.3%,低于非三阴组55.6%(P<0.05);三阴组的5年总生存率(OS)为35.2%,并低于非三阴组的58.0%(P<0.05)。获得PCR的三阴组的5年DFS(52.7%)及OS(55.1%)与非三阴组间差异无显著性(P>0.05),相反,新辅助化疗后未达到PCR的三阴组5年DFS(21.4%)与OS(25.3%)明显低于非三阴组(P<0.05)。结论新辅助化疗中对蒽环类耐约的局部晚期乳腺癌序贯应用TP方案仍有效,三阴组对TP方案更敏感更易获得PCR,获得PCR的三阴组患者预后好,未获得PCR的三阴组患者远期生存明显低于非三阴组。

多烯紫杉醇靶向放疗增敏对结肠癌细胞凋亡及相关蛋白表达的影响

目的探讨免疫脂质化的多烯紫杉醇在LoVo细胞放射增敏过程中,对其凋亡及凋亡相关蛋白表达的影响。方法制备偶联癌胚抗原(CEA)抗体的多烯紫杉醇脂质体,作用于LoVo细胞后再经2Gy照射,然后再进行相关检测:DNA末端原位标记染色法(TUNEL)计算凋亡指数(AI);检测p53和Bax和Bcl-2,Fas,FasL及survivin的表达。结果多烯紫杉醇免疫脂质体联合放射组(A组)LoVo的AI为(43.6±5.2)%,均显著高于多烯紫杉醇脂质体联合放射组(B组)(17.7±3.9)%及单纯放射组(C组)(16.8±3.5)%(P<0.01)。而B,C组间差异无统计学意义(P>0.05)。A组的Bax,Fas和FasL的表达显著高于B组;而A组的survivin的表达显著低于B组(P<0.01),但两组对p53和Bcl-2表达影响均无明显差异。结论多烯紫杉醇经多种通路调节细胞凋亡,并能增加肿瘤细胞的放疗敏感性。

三维适形放疗联合多西紫杉醇同期化疗治疗老年局部晚期非小细胞肺癌临床研究

目的：研究三维适形放射治疗联合多西紫杉醇同期化疗治疗老年局部晚期非小细胞肺癌疗效和不良反应。方法：84例局部晚期非小细胞肺癌患者随机分成A组和B组，A组40例采用三维适形放射治疗，总剂量66—70Gy／33—35次，6—7周完成。B组44例采用三维适形放射治疗联合多西紫杉醇同期化疗。结果：两组患者的总有效率分别为57．9％和80．5％，其中CR率分别为7．9％和29．3％，P〈0．05。两组1、2年生存率分别65．7％vs80．5％和39．5％vs53．7％（P〉0．05）。A组患者中位生存期为10．5个月，B组患者为19．5个月。两组患者早期放射反应主要为Ⅰ—Ⅱ级放射性食道炎和骨髓抑制，后期放射反应主要为Ⅰ-Ⅱ级放射性肺炎，发生率两组接近。结论：三维适形放射治疗联合多西紫杉醇同期化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌疗效优于单纯三维适形放射治疗。

三维适形放疗联合多西紫杉醇同期化疗治疗84例老年食管癌

目的:探讨三维适形放射治疗联合多西紫杉醇同期化疗治疗老年食管癌的疗效和毒副作用。方法:84例老年食管癌患者随机分成A组和B组,A组40例采用三维适形放射治疗,总剂量50Gy～64Gy/25次～32次,5周～7周完成。B组44例采用三维适形放射治疗联合多西紫杉醇25mg/m^2/周同期化疗。结果:两组患者的无进展生存期分别为9.52个月和12.00个月(P=0.036)。两组2年总生存期分别17.75个月和20.42个月(P<0.05)。两组患者毒副反应主要为放射性食管炎和骨髓抑制,后期放射副反应主要为放射性肺炎,但两组发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论:三维适形放射治疗联合多西紫杉醇同期化疗治疗老年食管癌疗效优于单纯三维适形放射治疗,毒副反应可耐受。

紫杉醇与多西他赛在ⅠB2期及ⅡA2期宫颈癌新辅助化疗中的疗效比较

目的探讨紫杉醇与多西他赛在ⅠB2期及ⅡA2期宫颈癌新辅助化疗中的近期疗效及毒副反应。方法回顾性分析安徽省立医院2014年1月至2016年1月122例宫颈癌患者临床资料,根据化疗方案的不同将患者分为两组:紫杉醇组(62例)采用紫杉醇联合奈达铂化疗;多西他赛组(60例)采用多西他赛联合奈达铂化疗。每3周为1个疗程,共2个疗程,3周后评估局部疗效,随即手术。结果紫杉醇组和多西他赛组总有效率分别为59.68%(37/62)、53.33%(32/60),差异无统计学意义(P>0.05)。紫杉醇组引起过敏反应、神经毒性发生率高于多西他赛组,骨髓抑制发生率低于多西他赛组,差异均有统计学意义(P均<0.05),而在脱发、肌肉关节疼痛、恶性呕吐等毒副反应方面,两组差异无统计学意义(P>0.05)。紫杉醇组手术切除率为90.32%,多西他赛组手术切除率为95.00%,术后病理检查紫杉醇组淋巴转移9例(15.79%),多西他赛组淋巴转移11例(19.30%),差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论多西他赛联合奈达铂为局部晚期宫颈癌患者提供了有效、低毒副反应的新辅助化疗方案,可为患者赢得手术机会,其疗效与紫杉醇相似,但在过敏反应、神经毒性方面明显低于紫杉醇。

多西他赛长循环脂质体包封率的测定方法的研究

目的建立多西他赛长循环脂质体包封率的测定方法。方法以高效液相色谱法测定,考察透析介质的种类、浓度、透析袋内外体积比、温度等对脂质体与游离药物分离效果的影响。结果透析介质为0.5%聚山梨醇酯,透析袋内外体积比为1∶150,在0℃下透析8 h达到平衡。结论透析法准确可行,适于多西他赛长循环脂质体的包封率测定。

三维适形放疗联合多西紫杉醇化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床研究

目的研究三维适形放射治疗联合多西紫杉醇同期化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效和毒副作用。方法84例局部晚期非小细胞肺癌患者随机分成A组和B组,A组40例采用三维适形放射治疗,总剂量66-70Gy/33-35次,6-7周完成。B组44例采用三维适形放射治疗联合多西紫杉醇同期化疗。结果两组患者的总有效率分别为57.9%和80.5%,其中完全缓解率分别为7.9%和29.3%,P〈0.05,差异有显著性。两组1、2年生存率分别65.7%、80.5%和39.5%、53.7%（P〉0.05）。A组患者中位生存期为10.5个月,B组患者中位生存期为19.5个月。两组患者早期放射反应主要为Ⅰ-Ⅱ级放射性食道炎和骨髓抑制,后期放射反应主要为Ⅰ-Ⅱ级放射性肺炎。结论三维适形放射治疗联合多西紫杉醇同期化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌疗效优于单纯三维适形放射治疗。

多烯紫杉醇注射液细菌内毒素检查方法探讨

目的 :通过试验探讨采用干扰初筛法检测多烯紫杉醇注射液中细菌内毒素方法的可行性。方法 :运用干扰初筛法对供试品进行干扰试验和内毒素限量检查。结果 :选用 0 .12 5EU·ml-1以上灵敏度的鲎试剂可以消除供试品对内毒素检查的干扰 ,并且干扰初筛试验法一步就可以确定出多烯紫杉醇注射液对内毒素检查无干扰的有效稀释范围以及所需的鲎试剂灵敏度范围。结论 :采用干扰初筛法检查多烯紫杉醇注射液中细菌内毒素不但可以大大减少通常内毒素检查中的工作量 ,而且切实可行。

立体定向放疗序贯TP方案治疗不能手术的早期非小细胞肺癌临床研究

目的研究立体定向放射治疗序贯TP方案化疗治疗不能手术的早期非小细胞肺癌疗效和毒副作用。方法 60例不能手术的早期非小细胞肺癌患者随机分成A组和B组进行临床研究,A组30例采用立体定向放射治疗,剂量(50%剂量线)4～5Gy/次,隔日1次,共8～10次,总剂量40～50Gy。B组30例采用立体定向放射治疗序贯TP方案化疗四个疗程。结果两组患者的总有效率分别为80.0%(24/30)和83.3%(25/30),P>0.05,患者1、2年总生存率分别为86.7%(26/30)VS83.3%(25/30)和73.3%(22/30)VS80.0%(24/30),P>0.05。2年无远处转移生存率分别为60.0%(18/30)和73.2%(22/30),B组虽高于A组,但P>0.05。两组患者早期放射反应主要为I^II级放射性肺炎和骨髓抑制,后期放射反应主要为I^II级放射性肺炎,发生率两组接近。结论立体定向放射治疗序贯TP方案化疗治疗不能手术的早期非小细胞肺癌疗效较好。

多西紫杉醇对前列腺癌PC-3细胞的作用

目的 :观察多西紫杉醇对前列腺癌细胞系PC 3的体外作用 ,并探讨其作用机制。方法 :应用光镜形态学、MTT法、流式细胞仪和免疫细胞化学法观察了 1 0 -6mol/L、1 0 -7mol/L、1 0 -8mol/L浓度多西紫杉醇在体外对前列腺癌细胞系PC 3的作用和对细胞DNA含量及CyclinD1 表达的影响。结果 :1 0 -7mol/L以上浓度多西紫杉醇对前列腺癌细胞系PC 3有明显的的生长抑制作用 (抑制率≥ 4 7.5 % ,P <0 .0 5 ) ,诱导凋亡 (凋亡率≥1 6 .8% ,P <0 .0 5 ) ,下调CyclinD1 的表达 (表达率≤ 1 0 .8% ) ,与阳性对照组CyclinD1 表达率 2 5 .5 %相比有显著差异 (P <0 .0 5 )。结论 :多西紫杉醇对前列腺癌细胞系PC 3有明显的生长抑制和诱导凋亡作用 。

多西他赛联合奥沙利铂在晚期胃癌治疗中的临床效果分析

目的探索多西他赛联合奥沙利铂在高原地区晚期胃癌治疗中的临床应用价值。方法 75例晚期胃癌,随机抽样38例进入研究组,其余37例为对照组,分别给予DO方案(多西他赛联合奥沙利铂)和DCF方案(多西他赛+氟尿嘧啶+顺铂)化疗。结果 DO组和DCF组的有效率分别为44.73%和40.54%,两组间差异无统计学意义(P>0.05)。DO组临床受益反应有效率81.6%,DCF组组临床受益反应有效率75.7%。观察组和对照组不良反应情况中骨髓抑制,腹泻,脱发,关节酸痛及口腔黏膜炎的发生率差异无统计学意义,但DO方案胃肠道反应较DCF方案轻,而神经毒性较DCF方案明显。结论 DO方案治疗晚期胃癌疗效确切,胃肠道反应等不良反应轻,值得临床中推广。

周剂量多西他赛同步三维适形放疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌临床观察

目的:观察多西他赛每周方案同步三维适形放疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效及并发症。方法:57例经细胞学或组织学证实的非小细胞肺癌给予多西他赛每周方案化疗同步三维适形放疗,多西他赛35mg/m^2,静滴,每周1次,共4次～6次。放疗采用6Mv-X线或15Mv-X线适形累及野照射,常规分割,照射剂量60Gy～64Gy。结果:57例全部完成治疗,全组总有效率为63.2%,其中ⅢA期为66.7%,ⅢB期为57.1%。主要的毒副反应为骨髓抑制。Ⅲ度～Ⅳ度发生率为19.3%,放射性食管炎31.6%,放射性肺炎21.1%等。经过处理后缓解。结论:周剂量多西他赛同步三维适形放疗治疗Ⅲ期非小细胞肺癌,近期疗效满意,毒副反应可耐受。

多烯紫杉醇联合反义miR-21对人胰腺癌细胞增殖和凋亡的影响

目的探讨多烯紫杉醇(DTX)联合反义miR-21(AS-miR-21)对胰腺癌细胞增殖及凋亡的影响及其可能的作用机制。方法采用7种浓度DTX筛选对人胰腺癌Mia Pa Ca-2细胞增殖抑制最佳的IC50(15μmol/L)进行后续试验。随机将Mia Pa Ca-2细胞分为空白对照组、无义序列组、DTX组、AS-miR-21组、DTX+AS-miR-21组。ASmiR-21组、DTX+AS-miR-21组转染AS-miR-21,无义序列组转染Lipofectamine2000,均转染24 h;DTX+AS-miR-21组转染后予15μmol/L的DTX作用48 h;空白对照组未行任何处理,DTX组加入15μmol/L的DTX作用48 h。收集各组细胞,RT-PCR法检测miR-21的相对表达量,克隆形成实验检测细胞增殖能力,流式细胞仪检测细胞早期凋亡率,Western blotting法检测细胞周期依赖性蛋白激酶5(CDK5)的相对表达量。结果与无义序列组、空白对照组比较,AS-miR-21组、AS-miR-21+DTX组miR-21的相对表达量均明显降低(P均<0.05)。与空白对照组、无义序列组比较,DTX组、AS-miR-21组、DTX+AS-miR-21组克隆数目明显降低、早期凋亡率明显升高、CDK5的相对表达量明显降低,以DTX+AS-miR-21组变化最明显(P均<0.05)。结论 DTX联合AS-miR-21可明显抑制胰腺癌细胞增殖并促进其早期凋亡,其机制可能与CDK5表达下降有关。