长效重组蛋白药物的研究进展

重组蛋白药物经静脉和皮下注射后通常半衰期较短,目前延长蛋白药物半衰期的方法主要基于三种原理:1、增大蛋白药物分子量;2、利用血浆药物平衡;3、减少免疫原性。针对构建突变体、PEG化修饰和与血清白蛋白融合三种延长重组蛋白药物半衰期的方法,及其已上市的和正在研发中的长效重组蛋白药物的特征、半衰期和免疫原性问题进行了综述。

肽类或蛋白质类药物体内稳定性控制策略

肽类或蛋白质类药物具有生物活性和特异性较高、可溶性强、低毒性等优点,现已成为药物研发的热点领域;然而,肽类或蛋白质类药物由于消化系统和血液中蛋白酶的快速降解以及体内肾脏的快速清除,体内半衰期一般较短,严重限制了药效作用的发挥。为了延长肽类或蛋白质类药物的体内半衰期,改善其药代动力学和药效学特征,各药物研发机构已进行大量研究,并成功开发多种化学修饰或基因工程改造方法。该文将主要从提高对酶的稳定性、增大流体力学体积和FcRn介导的pH依赖的再生等方面探讨延长肽类或蛋白质类药物半衰期的策略,并对成功的药物研发实例进行归纳汇总。

预测在儿童白血病患者治疗中依托泊苷的血药浓度

目的采用一个简单的、实用的方法评价临床个体患儿体内CYP3A酶活性;预测儿童白血病患者体内依托泊苷血药浓度、药动学参数。方法采用HPLC测定药物浓度,一点法计算药物消除半衰期,尿样法测定体内CYP3A酶活性。结果儿童白血病患儿体内依托泊苷药物浓度与CYP3A酶活性相关性较差,而其t1/2与个体在化疗前CYP3A酶活性变化的相关性较好。结论依托泊苷t1/2与儿童白血病患儿体内CYP3A酶活性有一定的相关性。

药物消除半衰期测定方法的误区与纠正

药物消除半衰期是最常使用和最重要的药物代谢动力学参数,一般采用单次静脉注射后不同时间采血的方法测定。该法由于药物分布的参与,存在药物分布完成的时间难以确定,过多的失血影响消除,单次给药的血药浓度可能低于临床实际,消除相血药浓度低而误差大,使测定的半衰期结果与实际可能会有较大距离。我们推荐一种基于单纯消除的药物半衰期测定方法,采用长时间(至少5个半衰期)持续静脉滴注,使给药速度等于体内药物的消除速度,其分布到达平衡后,再停止给药。此时血药浓度的变化仅反映药物的消除,于不同时间静脉采血,再计算药物的消除半衰期,这样的结果更接近体内药物消除的实际状况。

双氢青蒿素对小鼠抗疟作用的药效动力学

双氢青蒿素(DHA)是青蒿素的一种还原产物,对感染伯氏疟原虫ANKA株的小鼠一次im给药,其抗疟作用的量—效关系和时—效关系可分别用y=4.9960+2.9536x和y=7.2654-0.3414t表达,进而估算出其ED_(50)和ED_(50)分别为1.00±0.13 mg/kg和2.72±0.70 mg/kg以DHA 5.0 mg/kg im后其药效下降一半的时间为6.6 h,体内有效药量的消除速率常数k为0.2662 h^(-1),效量半衰期为2.6 h。式中y为机率单位,是DHA对疟原虫抑制作用的估算值,x为对数剂量,t为DHA im后的间隔时间。

赤爱胜蚯蚓(Eisenia Foetida Sarigny)纤溶酶的研究——Ⅲ.消化道吸收的研究

本文通过用^(125)I(NaI^(125)标记的纤溶酶所作的家兔消化道的吸收实验研究及用3P87药代动力学程序的微机处理,确定了纤溶酶的消化道吸收的药时曲线;在血液中的消除半衰期为137分钟;消除速率常数为0.00506立升/分钟;峰浓度时间约为170分钟和其生物利用度约为39％的结果。为使纤溶酶制成肠溶溶栓酶片提供了临床应用研究的依据。

基于DBSCAN聚类对中药二次服药时间的研究

基于DBSCAN聚类方法,对中药大承气汤的血药浓度数据进行了分析和聚类。利用药物半衰期作为参考,将血药浓度数据分为若干个簇,并通过簇的中心点得出大承气汤的二次服药时间。结果显示,大承气汤的二次服药时间约为18小时,与临床推荐的服药间隔相符。此外,研究还发现服药时间短的患者,药物在体内的消散速度更快,达到峰值时间更短。该研究结果可为大承气汤的合理用药提供依据,为临床实践提供参考。

蛋白质工程手段修饰干扰素的实际应用研究进展

干扰素是一类具有抗病毒、抗增殖、免疫调节等生物学功能的细胞因子,也是临床上抗病毒抗肿瘤的常用药。但是,干扰素不稳定、半衰期短等缺点限制了它的应用。近年来,一系列蛋白质工程手段被用于修饰干扰素并取得了良好的结果。针对延长半衰期,聚乙二醇修饰、糖蛋白修饰、白蛋白修饰、人lgG免疫球蛋白Fc片段融合被证明有效,而去唾液酸糖蛋白受体介导的靶向修饰、人源化抗HBs抗体基因融合及肿瘤靶向病毒载体的构建也为干扰素靶向修饰提供了新的选择。现对蛋白质工程手段在修饰干扰素方面的实际应用做一概述。

乙型病毒性肝炎肝硬化患者肝功能状况对靶控输注瑞芬太尼药物半衰期和镇痛效果的影响

目的：探讨乙型病毒性肝炎（以下简称“乙肝”）肝硬化患者的肝功能状况对靶控输注瑞芬太尼药物半衰期和镇痛效果的影响及安全性。方法：选择我院确诊为乙肝肝硬化并拟在全身麻醉下行肝胆手术的患者100例,根据患者肝功能Child-Pugh分级分为肝功能轻度异常的A组50例和肝功能严重异常的B组50例（3例病例脱落,共47例完成研究）。两组患者均于术前0.5 h给予苯巴比妥钠0.1 g＋东莨菪碱注射液0.3 mg,肌内注射;咪达唑仑0.04 mg/kg＋丙泊酚1.5 mg/kg＋阿曲库铵0.6 mg/kg,静脉注射;术中给予注射用盐酸瑞芬太尼0.125~0.250μg/（kg·min）静脉靶控输注。测定两组患者的瑞芬太尼药物分布半衰期和消除半衰期,术后即刻分别测量温度疼痛感知阈（t PDT）和电疼痛感知阈（e PDT）,并观察其不良反应发生情况。结果：A组患者芬太尼药物分布半衰期和消除半衰期分别为（4.52±1.25）min和（24.64±1.30）min,B组患者为（4.68±1.31）min和（25.45±2.08）min,组间比较差异无统计学意义（P〉0.05）;A组患者t PDT和e PDT分别为（8.88±1.66）m A和（1.54±0.09）m A,B组患者分别为（9.16±1.58）m A和（1.34±0.15）m A,组间比较差异均无统计学意义（P〉0.05）。两组患者均未见明显不良反应发生。结论：乙肝肝硬化患者肝功能异常状况对瑞芬太尼的药物半衰期和镇痛效果无明显影响,且安全性均较好。

抗瘤酮A_(10)的稳定性研究

用化学动力学方法和高效液相色谱分析考察了抗瘤酮A_(10)在消化道pH条件下的稳定性。其溶液pH1.3时半衰期330天,pH7.0时33天,最稳定的pH1～2。水解反应为假一级反应。

长效重组药物研究进展

生物重组药物半衰期的长短显著影响药物在使用时的剂量以及治疗的效果,所以延长其在体内的生物半衰期,防止药物在体内迅速降解成为现在药物研究的重要方向之一。针对目前较为广泛使用的几种重组药物长效化方法,如定点突变、化学修饰、基因融合、药物剂型和给药方式的改变等,结合目前已经上市的和正在研发中的长效重组药物进行了综述。

LXT101及其系列结构修饰物在胰酶体系中的稳定性评价研究

目的探索系列多肽结构修饰物的功能性基团与抑制酶降解能力之间的关系,以期寻找到能有效抑制蛋白酶对多肽降解的功能基。方法应用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)研究新药LXT101及其结构修饰物LZN系列和LMP系列在胰混合酶体系中的体外代谢性质,检测波长均为225 nm。结果多肽药物的浓度在4.0~400μg/ml范围内与其峰面积呈良好线性关系(r>0.9990),绝对回收率为95.0%~98.7%,日内相对标准偏差(RSD)<1.5%,日间RSD<2.5%。半衰期为LZN系列>LMP系列>LXT101。结论 LZN和LMP系列达到了结构修饰的目的,即具有质子给体或受体的基团如氨甲酰基(Cbm)、乙酰基(Ac)、对氨基苯丙氨酸(Aph)和对脲基苯丙氨酸(Uph)等的修饰可延长此类多肽化合物的代谢半衰期,为研发长效、高活性的肽类药物提供了重要信息。

CA125半衰期对监测进展期卵巢癌化疗耐药的预测价值

目的:探讨血清CA125半衰期对进展期卵巢癌化疗耐药的预测价值。方法:回顾分析上皮性卵巢癌病人74例。其中,化疗耐药病人37例,化疗敏感病人37例。两组均常规PAC方案化疗6个疗程为第一阶段化疗,复发后为第二阶段化疗。在术前、化疗及随访过程中采集静脉血用放射免疫法测定CA125浓度,计算CA125半衰期。结果:化疗耐药组血清CA125半衰期显著长于化疗敏感组,差异有显著性(P<0.001)。耐药组第二阶段化疗病人血清CA125半衰期显著长于第二阶段,差异有显著性(P<0.005)。结论:病人血清CA125半衰期对进展期卵巢癌化疗耐药有可靠的预测价值。

^(131)I治疗甲状腺功能亢进症的影响因素

甲状腺功能亢进症131I治疗剂量的确定受甲状腺吸碘率、有效半衰期、甲状腺质量、抗甲状腺药物等众多因素影响,131I治疗的预后情况是这些因素共同作用的结果。

纳米粒子肾靶向的影响因素及机制

背景:治疗肾脏疾病的药物在体内可很快被清除,很难以足够的量到达肾脏,而且存在全身副反应及反复发作等问题,纳米粒子在靶向输送药物方面受到越来越多的关注,目前关注其影响因素和潜在机制的研究不断增多。目的:归纳总结纳米粒子肾靶向的影响因素和潜在机制。方法:应用计算机在PubMed和中国知网数据库检索涉及纳米粒子肾靶向性药物递送系统的相关研究,英文检索词为“Nanoparticles,kidney target”,中文检索词为“肾靶向”。检索文献发表时间为2016年6月至2021年6月。结果与结论:①纳米粒子携带负电荷、纵横比较高的、水溶性较强、柔韧性高、密度高、一定剂量、静脉给药途径、仿生功能化模拟、表面修饰适配体抗体等片段都是增加肾靶向积聚的因素。②影响被动靶向的因素尺寸和电荷与肾脏自身的机械屏障和电荷屏障有关。③影响主动靶向的因素和纳米粒子与适配体、抗体片段、肽相连接有关,潜在机制是这些聚合物与肾小管上的特异性受体相结合,以达到主动靶向的目的。④影响纳米粒子肾靶向循环半衰期因素的潜在机制包括:纳米粒子进入体内可实现内小体/溶酶体逃逸;纳米粒子紧凑折叠的结构暴露酶/蛋白减少,肝脏隔离,形成蛋白质晕圈机会减少;水溶性强的可以被共轭或吸收到纳米粒子表面,形成电晕,提供空间稳定;柔韧性更强的丝状纳米粒子与流体对齐,柔性尾部逃避巨噬细胞的接触,并被水动力剪切力所吸引,从而逃脱内化;密度较高的纳米粒子循环更慢,导致较慢的肾清除;静脉给药途径、丝氨酸修饰都可以增加纳米粒子在肾脏的靶向积聚。⑤虽然肾靶向纳米粒子在非肿瘤肾脏疾病的影像学诊断、急性肾损伤、肾纤维化、多囊肾、肾小球肾炎及肾病综合征治疗中都已有初步的研究,但均处于动物实验阶段,未来将这些研究成果应用于临床还有很大的挑战。

评价白蛋白相关药物动物模型的研究进展

许多肽或蛋白质药物治疗的一个主要挑战是血浆半衰期短。通过将该类药物与白蛋白结合获得的药物称为白蛋白相关药物,有效延长血浆半衰期。动物模型作为研究药物药代动力学的重要工具是药物研究中不可或缺的一部分。本综述概括了两大类动物模型:啮齿类(野生型小鼠、大鼠模型,基因修饰小鼠模型)与非啮齿(猴)在白蛋白相关药物药代动力学研究中的应用与发展,为其进一步研究发展提供参考。

多巴酚丁胺超声心动图负荷试验中利用药物半衰期做好护理配合的体会

目的探讨在临床实施多巴酚丁胺超声心动图负荷试验中,掌握多巴酚丁胺注射液的药物半衰期对于确定护理观察内容、时间节点的指导作用和意义。方法7位接受多巴酚丁胺超声心动图负荷试验的患者,按照《负荷超声心动图规范化操作指南》进行用药及试验,整个过程中护士观察、记录患者临床表现与血压、心率等。结果7例患者中5例患者顺利完成试验,另外2例患者未能完成试验。所有患者在试验过程中及终止试验后,其临床表现与血压、心率变化,以及时间节点均符合多巴酚丁胺半衰期代谢规律。结论多巴酚丁胺超声心动图负荷试验试验中,护士掌握好多巴酚丁胺的药物半衰期,能更好地配合医生进行具体操作,预见性地对突发状况进行操作处置。

紫杉醇的半衰期与合理用药

本文主要对紫杉醇药物在人体内的代谢与其半衰期的关系进行探讨,以促进其合理用药。笔者参阅近几年来国内外的相关医学文献,进行归纳、总结,分析紫杉醇半衰期与药效之间的关系。根据紫杉醇的半衰期可以判定药物在人体内的代谢程度,因此药物半衰期在合理用药的过程中发挥着至关重要的作用。

小型化抗体偶联药物及类似物的研究进展

在癌症治疗中,实体瘤的治疗效果一直是医药界关注的热点。临床上用于治疗实体瘤的靶向药物——抗体和抗体偶联药物存在其相对分子质量较大,导致穿透性有限的问题,在实体瘤治疗中无法发挥预期疗效,且由于其在体内的循环时间长,易对肝和其他组织产生脱靶毒性,限制治疗窗。使用小型化的偶联物或类似药物,如抗体片段偶联药物、支架抗体偶联物或多肽偶联物,将有利于药物快速穿透肿瘤组织,使毒素在肿瘤组织内迅速聚集,且相比于传统抗体偶联药物,小型化偶联物通过肾脏代谢比率增加,从而降低药物因长时间体循环导致的不良反应。但是其过短的半衰期会造成进入肿瘤的实际药量减少,因此也衍生出不同半衰期延长方法,以调节药物半衰期,增加药物进入肿瘤组织的总量,提高治疗效果。通过对不同的小片段技术和代表性药物的临床前或临床进展情况进行介绍,以及对其发展方向进行讨论,以期为小型化抗体偶联药物及类似物的研发提供参考。

重组蛋白药物长效化策略

与传统小分子药物相比,重组蛋白药物具有高活性、高亲和性、低毒性等显著优势,但蛋白酶降解、肾脏清除、肝脏代谢和免疫清除等因素造成的短血浆半衰期,严重限制了其临床应用,因此发展相应的长效化策略尤为重要。其中,构建突变体、环化和钉合肽等结构修饰策略,可增加药物结构稳定性,屏蔽蛋白酶识别位点;以聚乙二醇修饰为代表的化学聚合物修饰,可增加药物流体动力学体积;以Fc融合为代表的天然蛋白融合策略,可通过相应受体介导的机制减少肝脏代谢。本文将结合实例,对一些经典的蛋白药物长效化策略如结构修饰、化学聚合物修饰、天然蛋白融合等进行总结与讨论。