HPLC-MS法同时测定人血浆中氯沙坦及其代谢物EXP3174

目的：建立人血浆中氯沙坦及其代谢物EXP3174同时测定的HPLC—MS方法，并研究健康受试者单剂量口服氯沙坦钾片后氯沙坦及其代谢物EXP3174的药代动力学特征。方法：血浆样品以乙腈沉淀蛋白后，进行HPLC—MS分析，色谱柱为Lichrospher C18流动相为甲醇-20mmol·L^-1醋酸铵水溶液（含0．1％的甲酸）（60：40，V／V），氯沙坦及其代谢物EXP3174的检测离子均为m／z207．1，传输区电压为250V。12名男性健康受试者口服100mg氯沙坦钾片后，测定血浆中氯沙坦及其代谢物EXP3174的浓度，计算主要药动学参数。结果：在1—2000ng·mL^-1范围内，氯沙坦及其代谢物EXP3174两者峰面积与内标峰面积的比值和浓度的线性关系均良好，批内、批间RSD均小于10％？受试者口服100mg氯沙坦钾片后，氯沙坦的血药浓度达峰时间为（1．6±1．1）h，达峰浓度为（890．2±476．4）ng·mL^-1,消除半衰期为（2．7±1．6）h；EXP3174的血药浓度达峰时间为（2．9±1．0）h，达峰浓度为（1233±611．6）ng·mL^-1，消除半衰期为（6．4±1．2）h。结论：本试验通过选择相同的碎片离子作为氯沙坦及其代谢物EXP3174的检测离子，提高了灵敏度和准确度；所建立的HPLC—MS分析方法准确、灵敏、方便，可用于氯沙坦及其代谢物的人体药动学研究.

EXP3174对交感神经损毁大鼠血管紧张素受体的调控

目的阐明EXP3174调控AT1R的药理学特征及其活性对交感神经系统的依赖性。方法以6-OHDA化学切断法损毁大鼠交感神经,测定EXP3174干预后颈动脉血压及离体主动脉环张力对AngⅡ的反应性的变化。结果①6-OHDA化学切断法自幼年损毁大鼠交感神经,大鼠成年后收缩压(SBP)、舒张压(DBP)与心率(HR)对酪胺的反应性较之对照组明显减弱;②在整体动物,静脉注射EXP3174 0.1,0.2,0.4,0.8,1.6mg/kg,可减弱健全大鼠与交感神经损毁大鼠AngⅡ的升压效应,使AngⅡ升压反应的最大效应降低;在健全大鼠及交感神经损毁大鼠动脉环,EXP3174 0.1,0.3,1.0,3.2,10.0pmol.L-1预孵育均可减弱AngⅡ的缩血管反应,降低最大效应;③EXP3174在整体动物对AngⅡ升压效应的拮抗作用在交感神经损毁大鼠较健全大鼠下降,而体外血管环灌流实验的结果则显示在健全大鼠与交感神经大鼠药物作用无显著差异。结论EXP3174在体内除了直接作用于AT1R外,还可能与去甲肾上腺素的释放有关。

Beagle犬给予单、复方苯磺酸氨氯地平/氯沙坦钾片后有效成分氨氯地平、氯沙坦及其代谢产物EXP3174的药动学研究

目的比较氨氯地平、氯沙坦及其代谢产物EXP3174 3种物质在单、复方制剂给予Beagle犬时的药动学差别。方法采用LC-MS/MS法,分别测定6只Beagle犬交叉口服单方或复方制剂后血浆中氨氯地平、氯沙坦及其代谢产物EXP3174的浓度,应用DAS软件计算药动学参数。结果①单方和复方制剂中氯沙坦主要药动学参数:tmax(1.36±0.46)和(1.03±0.27)h;ρmax(905±477)和(1 009±440)ng.mL-1;AUC0-t(1 556±696)和(1 601±432)ng.h.mL-1。②单方和复方制剂中EXP3174的主要药动学参数:tmax(1.67±0.41)和(1.42±0.38)h;ρmax(69.2±48.1)和(47.1±14.6)ng.mL-1;AUC0-t(191±120)和(142±80.6)ng.h.mL-1。③单方和复方制剂中氨氯地平的主要药动学参数:tmax(2.75±0.61)和(3.00±0.95)h;ρmax(38.5±14.9)和(33.8±8.05)ng.mL-1;AUC0-t(467±163)和(438±141)ng.h.mL-1。结论单、复方苯磺酸氨氯地平/氯沙坦钾片在Beagle犬体内的主要有效成分氨氯地平、氯沙坦及其代谢产物EXP3174的各药动学参数均不存在显著性差异。

健康志愿者氯沙坦钾片的生物等效性研究

目的建立人血浆中氯沙坦及其代谢物氯沙坦羧酸(EXP3174)浓度的测定方法,并评价2种氯沙坦钾片在健康志愿者体内的生物等效性。方法 23例男性健康志愿者随机双周期交叉给药,口服受试制剂和参比制剂50mg,清洗期1周,HPLC-MS/MS法测定血浆中氯沙坦和HPLC-荧光法测定血浆中氯沙坦代谢物EXP3174浓度。所得数据经WinNonlin 6.0软件分析,计算氯沙坦及EXP3174在人体内的药代动力学参数。结果口服受试制剂和参比制剂后,志愿者的氯沙坦和EXP3174主要药代动力学参数如下:氯沙坦Cmax分别为(244.8561±86.9741)ng/mL,(266.8621±115.5986)ng/mL;AUC0-t分别为(451.4±151.8)ng/(h mL)(,459.4±163.7)ng/(h mL);AUC0-∞分别为(469.8±155.1)ng/(h mL)(,477.9±166.2)ng/(h mL);t1/2分别为(1.55±0.32)h,(1.65±0.37)h;Tmax分别为:(1.09±0.62)h,(1.25±0.75)h。EXP3174 Cmax分别为(399.4±100.5)ng/mL,(426.8±132.6)ng/mL;AUC0-t分别为(3231±1064)ng/(h mL),(3152±1058)ng/(h mL);AUC0-∞分别为(3458±1152)ng/(h mL),(3408±1061)ng/(h mL);t1/2分别为(6.86±2.25)h,(5.77±1.47)h;Tmax分别为:(3.48±0.89)h,(3.13±0.69)h。结论氯沙坦钾受试制剂与参比制剂在人体内具有生物等效性。

Losartan在健康人体中药效学和药代学的研究

目的 :探讨Losartan在体内对肾素 -血管紧张素系统的影响以及国人体内losartan代谢过程 ,为解释其降压机理及临床合理用药提供参考 ;方法 :以健康受试者为研究对象 ,采用随机、双盲给予药物和安慰剂 ,观察受试者血压和体内肾素的变化 ,以及losartan及其代谢产物在体内代谢过程。结果 :血压在用药后 6h内下降幅度较大 ,而肾素活性在 8h左右升高幅度最大。以及losartan在服药后 3h ,药物浓度达到高峰 ,而其代谢产物EXP3 1 74在服药后 8h血药浓度达高峰。血浆肾素活性和EXP3 1 74的AUC0～ 2 4成正相关。结论 :losartan的降低血压与其代谢产物EXP3 1 74作用直接相关 ,在降压幅度最大时 ,肾素的活性也达到最高点。