ESR1基因改变在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展

雌激素受体(ER)阳性乳腺癌内分泌治疗在一定程度上是有效的,但是内源性及获得性耐药现象一直是临床治疗的难题。ER是由ESR1基因编码的一种核蛋白,ESR1基因突变在ER阳性乳腺癌内分泌治疗耐药中具有重要作用,ESR1基因异常改变包括基因数量、基因重排以及错义点突变。ER配体结合域(LBD)突变的发现进一步加深了对内分泌耐药机制的理解。此外,研究表明,ER-LBD突变的激动构象和拮抗构象之间的动力学改变也可导致内分泌治疗耐药。目前,对内分泌治疗耐药的靶向治疗研究主要有提高氟维司群或他莫昔芬或其他选择性雌激素受体调节剂及选择性ER降解剂的剂量、靶向ER共激活因子(SRC-3抑制剂)或靶向ER信号通路下游的基因(CDK4/6抑制剂),新型药物的研究有望解决内分泌治疗的耐药问题。

内分泌治疗乳腺癌的新药:elacestrant

Elacestrant为一种选择性雌激素受体下调剂(SERD),由Stemline Therapeutics公司研发,于2023年1月27日批准上市,用于既往接受至少1种内分泌治疗后出现疾病进展的绝经后女性或成年男性雌激素受体阳性(ER+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的晚期或转移性乳腺癌。临床研究显示,elacestrant在ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者(包括ESR1突变患者)均表现出较好的临床疗效。Elacestrant填补了口服SERD类药物的治疗空白,为对芳香酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂甚至氟维司群耐药的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者提供了新的治疗手段。

双酚A对雄性斑马鱼的内分泌干扰效应

为了探讨双酚A(BPA)内分泌干扰效应,研究了BPA对斑马鱼肝脏雌激素受体(Esr1 mRNA)、芳基烃水解酶受体(AhR2 mRNA)以及卵黄蛋白原(VTG1 mRNA)表达的影响。结果表明:BPA暴露12 h后,Esr1 mRNA和VTG1显著提高(P<0.05)。BPA暴露24 h后,Esr1 mRNA和VTG1 mRNA相对表达量依1日保持相当高的水平(P<0.05)。暴露48 h后,Esr1 mRNA的相对表达量继续升高。暴露72 h后,Esr1 mRNA和VTG1 mRNA相对表达量低于暴露12、24 h和48 h。暴露48 h后,AhR2相对表达量为0 h的3.22倍。暴露过程中,Esr1 mRNA和VTG1 mRNA相对表达量变化一致。BPA对雄性斑马鱼的Esr1 mRNA和VTG1mRNA诱导能力较强,但对AhR2诱导能力较弱。表明BPA对斑马鱼的内分泌干扰作用存在多途径过程。