新烟碱类化合物药效构象的分子对接研究

从烟碱型乙酰胆碱受体(nACHR)-烟碱(nicotine)复合体晶体模型出发,采用SYBYL6.92软件包中FlexX分子对接模块对新烟碱类化合物的3种已上市化合物吡虫啉、噻虫啉、烯啶虫胺和3种吡虫啉的结构衍生物同受体蛋白作用的精确模型进行了研究.通过全局搜索方法构建配体的构象库进行对接,依据构象间RMS值对结果进行分类结合CScore打分函数数据对对接结果进行筛选,最终给出合理的新烟碱类化合物-烟碱型乙酰胆碱受体的药效作用构象模型:配体吡啶环上氮原子通过水分子同受体Leu102,Met114形成氢键并且咪唑环或噻唑环上亲水侧链同受体CYS187或SER186形成氢键,疏水侧链同疏水部位A(TYR164,TRP53,TYR89以及TYR185残基),或疏水部位B(TYR132,CYS187和CYS188)相互作用.此模型同早先有关文献报道的试验结果部分吻合,充分表明了其合理性.同时依据本构象模型,在新烟碱类化合物结构方面提出了一些改良建议并为研究其高选择性指出方向.

HMG-CoA还原酶抑制剂的虚拟筛选模型的建立

HMG-CoA还原酶(简称HMGR)是降血脂药物设计的重要靶标,抑制该酶的活性可以有效地降低血浆总胆固醇水平,从而降低罹患心脑血管疾病的几率。虽然已经有数种他汀类药物作为HMGR抑制剂应用于临床,但是他汀类药物的安全性,特别是长期服用的安全性一直备受关注,所以设计新型安全的HMGR抑制剂仍然十分迫切。论文根据hHMGR的晶体结构,利用Dock、FlexX、Autodock 3个程序建立了hHMGR抑制剂的虚拟筛选模型,模型的可靠性通过重复晶体结构、对比对接打分和化合物的活性之间的相关性等方法得以验证,最后,分析各种对接软件的特点,指出了hHMGR抑制剂虚拟筛选,特别是目筛中应当注意的问题,以期为新型HMGR抑制剂的设计提供指导。