抗癌新药阿托氟啶Ⅲ期临床研究报告

背景与目的:阿托氟啶(atofluding,ATFU)是新一代氟尿嘧啶衍生物,其Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已经完成,本文为该药的Ⅲ期临床研究,其目的是评价ATFU联合化疗对胃癌、结直肠癌、食管癌及肝癌的临床疗效和不良反应,并与呋喃氟尿嘧啶(ftorafur,FT207)比较。方法:多中心、开放、各中心内随机临床研究。胃癌、结直肠癌、食管癌及肝癌各设治疗组(ATFU)及对照组(FT207),按2∶1比例随机入组,分别采用MMC+VP-16+ATFU(FT207)、DDP+HCPT+ATFU(FT207)、DDP+VDS+ATFU(FT207)和ADM+MMC+ATFU(FT207)方案。两组所用剂量完全相同。结果:治疗组213例,对照组107例。在可评价疗效的病例中,治疗组和对照组对胃癌、结直肠癌、食管癌及肝癌的疗效分别为17.1%和7.9%、16.7%和9.4%、20.0%和28.6%、5.0%和9.0%。不良反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应,两组发生的频率及程度基本相同,无统计学差异。结论:抗癌新药ATFU联合化疗对晚期消化系统肿瘤有一定的客观疗效,其有效率及不良反应与FT207联合化疗基本相同。

卟啉介导抗癌药物的合成及其活性研究

目的设计合成新型替加氟卟啉化合物及其金属络合物,并评价其抗肿瘤活性。方法根据卟啉对肿瘤组织的选择性滞留作用,设计了3个卟啉替加氟化合物及3个金属络合物,并以吡咯和取代苯甲醛为原料经4步反应以满意的收率得到目标化合物。采用MTT法,以替加氟为阳性对照药,评价目标化合物对人结肠癌Lovo细胞株和人肝癌SMCC-7721细胞株的抗肿瘤活性;同时通过裸鼠体内抗肿瘤实验进一步评价金属络合物4b的体内抗肿瘤活性。结果合成了6个未见文献报道的新化合物,其结构经IR、UV-vis1、H-NMR、MS及元素分析确证;体外活性实验表明,3个卟啉替加氟化合物表现出与替加氟相似的抗肿瘤活性,而3个金属络合物的抗肿瘤活性却是替加氟的两倍;金属络合物4b的体内肿瘤抑制率达70.4%。结论通过金属卟啉结构单元的引入可明显提高替加氟的抗肿瘤活性。

替加氟衍生物M1的合成及其体内外抗肿瘤活性研究

化疗是治疗癌症的重要手段之一，替加氟为常用的一线化疗药物，但其不良反应严重，如何使其在发挥抗肿瘤作用的同时，减少毒副作用成为众多学者关注的焦点。本研究以替加氟为母体，分子中引入1，3，4-噻二唑类杂环和酰氨基团，设计合成新型化合物M1，使其抗肿瘤活性叠加，毒性降低，并对其体内外抗肿瘤活性进行了研究，以期为合成高效低毒的抗肿瘤药物提供实验依据。

替加氟同步放疗治疗消化道肿瘤脑转移效果观察

目的观察替加氟同步放疗治疗消化道肿瘤脑转移的疗效及不良反应。方法将43例消化道肿瘤脑转移患者随机分为观察组和对照组,对照组采用全脑普照30 Gy后,局部补量至50 Gy,观察组在静脉滴注替加氟1.0 g后30 min以上行放疗,通过随访及定期MRI检查观察生存时间、脑部转移灶复发率、原发病灶复发、未控和(或)非脑部器官转移率、半年及1年生存率和不良反应的发生率等指标的变化。结果观察组及对照组中位生存期分别为13、9个月(χ2=10.282,P=0.001);1年生存率分别为53.4%、27.3%(χ2=6.85,P=0.009);脑部转移灶复发率分别为9.5%、45.5%(χ2=5.22,P<0.05);骨髓抑制发生率分别为85.7%、40.9%(χ2=7.41,P<0.05);消化道反应发生率分别为61.9%、10%(χ2=10.97,P<0.05),两组比较,差异均有统计学意义。结论替加氟同步放疗能够提高消化道肿瘤脑转移患者的1年生存率,降低脑部转移灶的发生率;替加氟同步放疗增加了患者的骨髓抑制和消化道反应发生率,但经对症处理后均能缓解。

Synthesis and anticancer activities of porphyrin induced anticancer drugs

In view of the property of porphyrin＇s accumulation selectively in tumor, the ftorafur was modified by binding a porphyrin block to improve its tumor targeting and reduce its side effects. These novel porphyrin derivatives and metal compounds were synthesized under mild conditions with satisfactory yield, and the constructions of all these new compounds were characterized by UV, IR, MS, ^1H NMR spectra and elementary analysis. Their anticancer activities were evaluated by MTT assay; the results indicated that the anticancer activities of compounds 4a-e were twice as high as that of ftorafur.

妊娠滋养细胞肿瘤的化疗方案疗效评价

目的总结分析5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-Fu）联合更生霉素化疗及替加氟联合更生霉素化疗方案治疗妊娠滋养细胞肿瘤的疗效。方法选择2003年1月至2013年1月在我院使用5-Fu联合更生霉素化疗及替加氟联合更生霉素方案治疗妊娠滋养细胞肿瘤的患者共104例,随访时间12∽72个月。分析两组化疗方案的疗效及其对骨髓抑制、消化道反应及肝功能的影响。结果该方案治疗的104例妊娠滋养细胞肿瘤患者中,侵蚀性葡萄胎治愈率为92.5%,绒癌治愈率为66.7%。两种化疗方案出现骨髓抑制及消化道反应的疗程数比较差异有统计学意义,而二者对肝功能的影响比较差异无统计学意义（P〉0.05）。结论替加氟联合更生霉素方案可作为妊娠滋养细胞肿瘤的一线化疗方案,其疗效肯定,毒性反应小,适合临床应用。

多西他赛联合替加氟和顺铂治疗晚期胃癌疗效观察

目的:观察多西他赛联合顺铂、替加氟(DCF_t方案)治疗晚期胃癌的疗效和不良反应。方法:采用DCFt方案治疗66例晚期胃癌患者。多西他赛75m/m^2,d_1;顺铂75m/m^2,d_1;替加氟20mg/kg,静脉滴注d_(1-5)天,3周1个周期,至少2个周期。结果:66例晚期胃癌中,完全缓解(CR)0例,部分缓解(PR)36例(54.5%),稳定(SD)16例(24.2%),进展(PD)14例(21.2%)。中位肿瘤进展时间为6.1个月(3.5-11.5个月),中位总生存期为11.2个月(6.0-14.5个月)。最常见的不良反应为骨髓抑制、消化道反应及可逆性体液潴留,不良反应多为Ⅰ-Ⅱ度,无Ⅳ度不良反应发生。骨髓抑制以白细胞减少为特点,血小板减少及贫血较轻。消化道反应主要表现为恶心呕吐、腹泻便秘。无治疗相关性死亡。结论:DCFt方案是治疗晚期胃癌安全有效的化疗方案。

血清呋喃氟脲嘧啶的反相高效液相色谱测定法及在大鼠体内的药代动力学研究

本文报道呋喃氟脲嘧啶(FT-207)血清浓度的反相高效液相色谱测定法。固定相为Shim-packCLC-ODS柱(0.15m×6.0φ),流动相为定时程序控制的甲醇溶液,检测波长254nm。样品用甲醇沉淀蛋白,取上清液20ul直接进样。最低检测浓度为0.03μg/ml,标准曲线的线性范围为0.03～132.0μg/ml(r=0.99997)。用本法测定了9只大鼠口服FT-207后的血清浓度,其药时曲线符合一室开放模型。用残数法算得主要药代学参数为k(?)=1.2883±1.0972h^(-1),k_e=0.0767±0.0179h^(-1),tal/2=0.77±0.37h,tel/2=9.42±1.86h,t_p=2.88±1.02h,C_(max)=83.56±11.87μg/ml,AUC=1659.43±258.48μg.h/ml。

伊立替康在晚期胃癌中的作用与地位

目的评价伊立替康在晚期胃癌化疗中的临床疗效及毒副作用。方法将52例晚期胃癌患者随机分为两组,A组应用伊立替康联合希罗达,B组应用伊立替康联合替加氟,均化疗2个周期以上,观察疗效及毒副作用。结果两组患者近期疗效比较,A组有效率为50%,B组有效率为46.15%,差异无统计学意义;毒副反应A组恶心、呕吐发生率、腹泻发生率较B组高,B组血小板减少较A组高(P<0.05)具有统计学意义。结论以CPT-11为基础的化疗方案对晚期胃癌有良好的疗效,且毒副反应可以耐受,CPT-11有望在晚期胃癌的治疗中起重要的作用。

替吉奥一线治疗晚期胃癌临床观察

目的观察替吉奥(S-1)胶囊作为一线药物治疗晚期胃癌的疗效及安全性。方法对44例具有可测量指标的晚期胃癌患者随机分为两组。观察组23例采用替吉奥胶囊80mg/m^2qd,分早晚2次口服,1～14d,停药7d后重复,连用2周期后评价疗效。对照组21例采用优福定胶囊,每次2粒,每天3次;总量400～600片为1个疗程,1个疗程6～8周。替吉奥胶囊连用4周期后对比两组疗效。结果观察组23例中CR3例、PR6例、SD10例,PD4例。有效率39.13%,疾病控制率82.60%。对照组21例中CR 0例、PR4例,SD7例,PD10例。有效率19.05%,疾病控制率52.38%。两组间疾病控制率比较差异有统计学意义(P<0.05)。两组主要毒副反应均以消化道反应和血液学毒性为主。两组比较恶心、呕吐发生率差异有统计学意义(P<0.05)。结论替吉奥胶囊作为一线药物治疗晚期胃癌患者有较好疗效,给药方便,毒副反应轻。

优福定血清浓度的个体差异及其与疗效和毒性的相关性研究

给荷瘤小鼠灌胃优福定50,40和31mg/kg·d×8d,其血清呋喃氟尿嘧啶(FT)最低稳态浓度存在明显个体差异125只小鼠的FT浓度与抑瘤效应及体重增长率具有显著的相关性。文中讨论了监测血清FT浓度的必要性及其临床意义。

呋喃氟尿嘧啶衍生物BFT-1的合成及其抗肿瘤活性

目的探索高效低毒的抗肿瘤药物。方法替加氟(FT-207)为先导化合物,合成1-(四氢-2-呋喃基)-3-(2-甲基苯甲酰基)-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(BFT-1),并进行抗肿瘤活性筛选。结果 BFT-1结构经红外光谱、质谱、元素分析和1H-NMR确证,总收率为32.5%。初步药理筛选结果显示BFT-1具有抗肿瘤活性,抑瘤率与FT-207相近,但BFT-1有效剂量范围较大,动物体重下降幅度小,耐受性好。结论 BFT-1值得深入研究。

西咪替丁对大鼠体内呋喃氟脲嘧啶药代动力学的影响

本文用交叉实验设计法研究了西咪替丁(Cim)对9只大鼠口服呋喃氟脲嘧啶(FT—207)药代动力学的影响。反相HPLC法测定血清FT-207浓度,其药时曲线符合一室开放模型。单次口服Cim80mg/kg或连用Cim80 mg/kg·d^(-1)×5d,均增加血清FT—207浓度和AUC。连用时,FT-207的C_(max)和AUC分别增加21.0%(P<0.05)和34.1%(P<0.025),Te_(1/2)缩短(P<0.005);单次服Cim时,FT-207的药代学改变与连用时相似,但差异无显著性。文中讨论了二药相互作用的机制及临床意义。

呋喃氟尿嘧啶衍生物M_1、M_2的合成

目的探索高效低毒的抗肿瘤药物。方法替加氟(FT-207)为先导化合物,经取代反应、水解反应制得N1-(四氢-2-呋喃基)-N3-乙酸基-5-Fu,在N,N,-二环己基碳酰亚胺(DCC)作用下分别与2-氨基-1,3,4-噻二唑及2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑反应,生成目标化合物M1及M2。结果 M1及M2结构经红外光谱、质谱、元素分析和核磁共振氢谱确证。结论合成路线合理,操作简便,值得进一步研究。

抗癌新药优福定血清浓度的个体差异及其与疗效和毒性的相关性研究

2例肿瘤患者口服优福定(UFT)4片,其血清FT-207浓度及药代学参数存在明显个体差异。124只肝癌腹水型实体瘤小鼠服用UFT50、40和31mg/kg/d×8d,最低稳态血药浓度亦有相似的个体差异。将荷瘤鼠按血清FT-207浓度分组,其血药浓度与T/C值和第3、6、8天的体重增长率均显著相关,相关系数r分别为-0.9557(P<0.0005)、-0.8936(P<0.005)、-0.9795(P<0.Q005)和-0.9770(P<0.0005)。使T/C值为50％或实验始末维持体重不变的FT-207浓度分别为3.03和3.09μg/ml。文中讨论了监测血清FT-207浓度的必要性及其临床意义。

氯苯丁酯对大鼠口服呋喃氟脲嘧啶药代动力学的影响

用交叉实验设计法研究了氯苯丁酯对10只大鼠口服呋喃氟脲嘧啶(FT-207)药代动力学的影响。反相高效液相色谱法测定血清FT-207浓度,其药时曲线符合一室开放模型。大鼠连续口服氯苯丁酯180mg/kg/d×5d,可促进FT-207吸收,使Ka增加90.9％,Ta1/2缩短48.6％,Tmax缩短38.2％,Cmax增加12.4％。文中简要讨论了二药相互作用的临床意义。

30℃与50℃R_ECl_3-FTRF-H_2O体系的相平衡研究(R_E=Ce、Sm、Nd、Dy)

用恒温溶解度法研究３０℃与５０℃时ＲＥＣｌ３－ＦＴＲＦ－Ｈ２Ｏ三元体系的相平衡（ＲＥ＝Ｃｅ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｄｙ），实验发现３０℃时在全浓度范围内没有新配合物形成；５０℃时，由于ＦＴＲＦ完全水解也无新配合物形成。最后。

喃氟啶脂质体在荷瘤小鼠体内的分布

本文考察了喃氟啶脂质体在荷瘤小鼠体内的分布。选用了接种S_(180)肉瘤的小鼠,用高效液相色谱法测定各组织中的含药量。实验结果表明,喃氟啶脂质体在肿瘤部位的分布高于其它组织,而文献报道喃氟啶原药在肾脏的分布高于肿瘤部位,提示了喃氟啶制成脂质体后对靶区有更大的亲和力。

表柔比星、顺铂与优福定联合治疗晚期胃癌

[目的]探讨表柔比星 (EPI)、低剂量顺铂 (LD DDP)及优福定 (UFT)联合治疗晚期胃癌的客观疗效及毒性反应。[方法]用EPI、LD DDP及UFT(EPU方案 )或DDP、甲酰四氢叶酸钙 (CF)及5氟尿嘧啶 (5 Fu) (PLF方案 )治疗晚期胃癌59例 ,其中EPU组31例 ,PLF组 (对照组 )28例。[结果]EPU组和PLF组的有效率分别为48.4 % (15/31)及39.2%(11/28) ,统计学上无显著差别 (P>0.05)。脱发及血小板减少的发生率EPU组明显高于PLF组 (均P<0.01)。口腔黏膜炎的发生率PLF组明显高于EPU组 (P<0.01)。恶心呕吐、腹泻和白细胞减少的发生率EPU组与PLF组相近 (均P>0.05)。两组发生的毒性反应大多数为Ⅰ～Ⅱ度 ,Ⅲ度者甚少 ,无Ⅳ度者。[结论]EPU方案治疗晚期胃癌有效率较高、毒性颇低 ,应用方便 ,值得进一步研究。

氮酮对喃氟啶透皮吸收的影响

本文研究了喃氟啶软膏剂对小白鼠和裸鼠离休皮肤的透皮吸收。比较了小白鼠和裸鼠皮肤渗透性、药物浓度和透皮吸收促进剂对喃氟啶透皮吸收的影响。实验结果表明，小白鼠皮肤对喃氟啶渗透性大于裸鼠皮肤，采用透皮吸收促进剂和提高药物浓度可大大提高药物的透皮吸收速率。本研究为临床用药和配制喃氟啶软膏剂选择适宜药物浓度和促进剂浓度提供了依据。