GNAS1基因T393C多态性与EGFR突变状态未明复治晚期非小细胞肺癌TKI疗效的关联研究

背景与目的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)肿瘤组织表皮生长因子受体(epidermal growth factor recetor,EGFR)突变是酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)最重要的疗效预测指标,但患者常常因肿瘤组织量太少导致EGFR突变状态未明。TKI可以诱导肿瘤细胞凋亡,并与许多凋亡相关基因表达相关。通过检测GNAS1基因T393C多态性,探讨其与EGFR突变状态未明的复治晚期NSCLC小分子TKI治疗疗效的关系。方法入组2009年1月1日-2012年4月30日就诊于浙江省肿瘤医院的116例复治晚期NSCLC患者,所有患者既往均接受过化疗,进展后接受吉非替尼或厄洛替尼靶向治疗。采用多聚酶链反应方法检测患者外周血白细胞中GNAS1基因T393C多态性。采用SPSS 18.0统计软件分析。结果总有效率29.3%,GNAS1基因T393C各基因型患者间的有效率无明显差异。相比GNAS1基因其它基因型,CC型疾病控制率更低(46.2%vs 73.8%,P=0.039)。单因素分析中位PFS,CC型中位无进展时间短于其它基因型(2.3个月vs 6.0个月,P=0.005),而女性长于男性(10.2个月vs 4.6个月,P=0.04);不吸烟者长于有吸烟史者(11.9个月vs 2.5个月,P<0.001);病理类型为腺癌长于其他类型(11.9个月vs 4.1个月,P<0.001),均达到统计学差异。多因素分析结果显示,包括吸烟史、ECOG评分和病理类型、GNAS1基因多态性为PFS的独立预后因素(P=0.006)。结论对复治晚期EGFR突变状态未明的NSCLC,GNAS1基因T393C基因型为CC者是提示近期疗效较差的指标。

以下肢皮肤骨瘤为首发症状的Albright综合征一例

患儿,女,1岁6个月。右下肢多发性皮下丘疹1年余。皮损组织病理示:表皮未见异常,真皮及皮下组织周围可见分化成熟的骨组织、骨细胞。小儿为低出生体重儿,生长发育障碍并伴有甲状旁腺素升高。诊断:Albright遗传性骨营养不良。

GNAS1基因T393C单核苷酸多态性与非瓣膜性房颤的相关性

目的分析中国汉族人群Gs蛋白α亚基基因(GNAS1)T393C单核苷酸多态性(SNP)与非瓣膜性房颤是否存在相关性。方法分别选取非瓣膜性房颤患者90例及正常对照90例,采用PCR-RFLP分析非瓣膜性房颤患者GNAS1基因T393C等位基因型及等位基因频率分布特点,并通过研究其与心率变异性(HRV)的关系,从而分析GNAS1基因T393C位点与非瓣膜性房颤患者自主神经活动规律的关系。结果 GNAS1基因T393C多态性等位基因型频率和等位基因频率在两组间比较具有显著性差异(P<0.01),CC基因型及T393C等位基因的频率在病例组中显著增高;pNN50、LF、LF/HF在不同基因型间差异有统计学意义(P<0.05)。结论 GNAS1基因T393C SNP可能与中国汉族人群非瓣膜性房颤的发生有明显的相关性。

GNAS1 T393C基因多态性与实体瘤遗传易感性的Meta分析

目的:系统评价GNAS1 T393C基因多态性与实体瘤遗传易感性的关系。方法:检索《PubMed》、《Web of Science》、《Cochrane Library》、《Embase》、《中国期刊全文数据库》、《中国生物医学文献数据库》、《维普数据库》、《万方数据库》,收集研究GNAS1 T393C基因多态性与实体瘤遗传易感性文献,文献发表时间为自数据库建库以来至2018年8月。由两位评价员独立筛选文献、提取资料,采用stata 12.0统计软件进行Meta分析。结果:共纳入7项研究,包括1 313例实体瘤患者。Meta分析结果显示,携带GNAS1 T393C TT基因型和TC+CC基因型人群实体瘤的遗传易感性差异无统计学意义(P=0.292),携带GNAS1 T393C T等位和C等位基因人群实体瘤的遗传易感性差异无统计学意义(P=0.355)。亚组分析显示,携带GNAS1 T393C TT基因型和TC+CC基因型亚洲人和高加索人实体瘤的遗传易感性差异无统计学意义(P=0.245、P=0.521),携带GNAS1 T393C T等位和C等位基因亚洲人和高加索人实体瘤的遗传易感性差异无统计学意义(P=0.208、P=0.206);携带GNAS1 T393C TT基因型和TC+CC基因型人群泌尿生殖系统肿瘤的遗传易感性差异无统计学意义(P=0.300),携带GNAS1 T393C T等位和C等位基因人群泌尿生殖系统肿瘤的遗传易感性差异无统计学意义(P=0.266)。结论:GNAS1 T393C基因多态性与实体瘤遗传易感性无明显相关性。

假性甲状旁腺功能减退症的研究进展

假性甲状旁腺功能减退症是一种罕见的遗传性疾病,由甲状旁腺激素(PTH)抵抗所致。临床特点有低钙高磷血症、血清PTH升高,部分可表现为Albright遗传性骨营养不良症,并伴有多发激素抵抗。分子遗传学研究表明本症与编码Gs蛋白α亚基(Gsα)的GNAS1基因缺陷相关。Gsα的失活性突变导致AHO畸形,而多发激素抵抗可能是由于组织特异性的GNAS1印记缺陷所致。补充钙剂和活性维生素D是有效的治疗方法,基因治疗是未来的研究方向。

儿童进行性骨发育异常一例GNAS1 基因突变及临床特征的研究

目的探讨儿童进行性骨发育异常（POH）的临床特征、GNAS1基因突变及发病机制。方法总结1例POH患儿的临床特点、病理改变、影像学表现，进行家系调查。对这一家系的GNAS1基因进行测序确定基因突变位点，进行长期随访，并文献综述。结果患儿就诊年龄11岁4个月，男，新生儿期起病，病情慢性、进行性发展；表现右侧小腿背侧局部皮肤表面凹凸不平，多个米粒样或不规则小片状隆起，触及如骨样坚硬，左侧下颌、左侧咀嚼肌、左侧髋关节外侧皮下及深部组织不规则片状骨样硬结，逐渐出现张口困难。病变局部病理组织学检查显示：在结缔组织中可见疏松的纤维母细胞的增生、间质水肿，伴结缔组织的灶状骨化，形成骨组织。放射影像学显示：左侧下颌骨周围肌肉内和皮下层可见絮状高密度影，左侧咀嚼肌受累明显，CT三维重建显示左侧颞颌关节脱位。左侧髋关节外侧肌肉可见片状高密度影，其中密度不均匀。左足背皮下及跟腱可见板层状高密度影，与骨长轴平行，双手及双足未见巨拇趾及短趾（指）畸形改变。实验室血钙、血磷、碱性磷酸酶正常；同父异母兄弟及母系父系家族中均无相同疾病患者；DNA测序结果显示在父亲与患儿GNAS1外显子7发现等位基因突变，外显子5发现1个基因多态位点。结论中国儿童可发生POH，患儿在婴儿期出现皮肤异位骨化，并在儿童期进行性发展，出现皮肤、皮下深部组织、肌肉的异位骨化，可以出现颜面部组织的骨化。DNA测序结果显示突变位点与国外文献报道不同，但突变所在外显子位置与国外报道一致。

人类GNAS1基因突变的研究进展

GNAS1通过不同的启动子和共同的2-13号外显子转录产生Gsα,NESP55,XLαs等多种基因产物,主要产物是异源三聚体的Gsα,介导激素等多种细胞外因子的细胞内信号转导。GNAS1的种系失活性突变会导致Albright遗传性骨营养不良症（AHO）。活化的体细胞突变会导致以环磷酸腺苷（cAMP）为有丝分裂信号的细胞增殖,经典的表现为McCune-Albright综合征（MAS）。A366S突变发生在男性患者可表现为假性甲状旁腺功能减退症Ⅰa型（PHPⅠa）和睾丸中毒症并存。组织特异性的激素抵抗可能是由于组织特异性的GNAS1印记缺陷所致。

人GNAS1基因克隆、真核表达载体的构建及瞬时转染Hela细胞

目的:克隆人GNAS1基因编码区序列、构建真核表达载体并瞬时转染Hela细胞。方法:通过RT-PCR克隆GNAS1基因编码序列,亚克隆至pMD19载体,测序鉴定正确后,通过酶切连接至真核表达载体pEGFP-N1,通过菌液PCR和酶切鉴定获得pEGFP-GNAS1重组质粒;表达载体以Lipofectamine2000介导转染Hela细胞,并用实时定量PCR检测外源基因在Hela细胞中的表达。结果:克隆到GNAS1基因并获得了pEGFP-GNAS1表达载体,在Hela细胞中获得了GNAS1的过量表达。结论:成功克隆了GNAS1基因编码序列,并构建其真核表达载体,瞬时转染至Hela细胞,为进一步深入研究Gsα蛋白生物学作用奠定基础。

新疆维吾尔族和汉族GNAS1基因T393C单核苷酸多态性与非瓣膜性心房颤动相关性的研究

目的分析新疆地区维吾尔族和汉族人群Gs蛋白α亚基基因(GNAS1)T393C单核苷酸多态性(SNP)与非瓣膜性心房颤动(简称房颤)的发生是否存在相关性。方法选取新疆地区非瓣膜性房颤患者维吾尔族103例及汉族102例,选取健康人群维吾尔族100例及汉族113例,采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)分析非瓣膜性房颤患者GNAS1基因T393C基因型及等位基因频率分布特点。结果 GNAS1基因T393C多态性TT、TC、CC基因型和等位基因频率在汉族人群中病例组与对照组两组间比较无统计学差异(P=0.179,P=0.068),在维吾尔族人群中病例组与对照组两组间比较具有统计学差异(P=0.014,P=0.025)。结论GNAS1基因T393C在新疆地区汉族人群中与房颤无相关性,在维族人群中与房颤相关。

Mazabraud综合征的临床、影像学及病理学特征:1例报道暨文献复习

目的:探讨Mazabraud综合征的临床、影像学和病理学特征,加深对该病的认识。方法:回顾性分析1例Mazabraud综合征患者的临床、影像学及病理学资料,并复习相关文献。结果:患者女性,57岁,临床表现为左臀部肿物伴左髋部疼痛,影像学示左侧股骨上段、盆骨多发病灶,左侧大腿内侧单发软组织肿块影。术后病理学检查示:(1)左股骨近端病灶:由形态温和的纤维组织和不成熟的编织状新生骨构成,骨小梁形态不规则,呈英文字母样;(2)左臀部肿物:大体边界清楚,切面呈实性,灰白色,胶冻样。镜下肿瘤细胞稀疏,无异型性,无核分裂像,间质富含黏液样基质,血管稀少。免疫组化示:vimentin阳性,Desmin、S-100、SMA、CD34、MUC4均为阴性。最后病理诊断为Mazabraud综合征。结论:Mazabraud综合征是一种以骨的纤维结构不良合并肌内黏液瘤为特征的罕见疾病,好发于中年女性,临床表现缺乏特异性,准确诊断依赖于影像学及病理学检查。

41例McCune-Albright综合征女童临床及基因分析

目的探讨McCune-Albright综合征（MAS）的临床特点及分子病理机制，以期为MAS精准医疗提供指导。方法回顾性分析41例MAS女童的临床资料及基因检测结果。结果（1）MAS女童具有提前出现的性征发育及高雌二醇、低LH和FSH、子宫、卵巢容积明显增大的外周性性早熟表型。（2）41例MAS女童中17例存在GNAS1基因突变，总阳性率41.5%，其中三联症组为66.7%，二联症组为56.3%，一联症组为12.5%。在具有骨纤维结构不良患儿中可见78.6%存在突变阳性，而伴皮肤咖啡牛奶斑仅见55.0%阳性。儿童性早熟伴骨纤维结构不良是临床诊断MAS的重要依据，而皮肤牛奶咖啡斑似乎并不是MAS特异性的重要表现。结论MAS女童临床以不典型者居多，性早熟伴骨纤维结构不良是临床诊断MAS的重要权重因素。GNAS1基因筛查可有助于MAS临床精准诊断。

假性甲状旁腺功能减退症的诊断与治疗研究进展

假性甲状旁腺功能减退症（PHP）是一种罕见的遗传病，其临床特点以甲状旁腺激素抵抗为主，部分合并典型的Albright遗传性骨营养不良，表现复杂多样，易漏诊或误诊。现重点介绍PHPI型的发病机制、临床表现及诊疗进展，以提高本病的诊断水平。