多巴类药物的研究进展

综述了甲基多巴和卡比多巴这2种多巴类药物的合成方法进展,全文涉及了18篇参考文献。

从天然左旋多巴合成卡比多巴

天然左旋多巴(Ⅰ)为原料,通过酯化反应得到左旋多巴酯盐酸盐(Ⅱ),Ⅱ与苯甲醛反应得到左旋多巴胺苯甲醛Schiff碱(Ⅲ)。通过相转移催化反应的方法,Ⅲ经过甲基化得到甲基多巴苯甲醛希夫碱(Ⅳ),Ⅳ进一步水解得到具有光学活性的甲基多巴(Ⅴ)。Ⅴ变为乙酯(Ⅵ)后与尿素反应得到化合物(Ⅶ),Ⅶ通过硫酸二甲酯保护羟基得到化合物(Ⅷ),Ⅷ在次氯酸钠作用下脲基被还原成肼基从而得到化合物(Ⅸ),最后,Ⅸ在浓盐酸作用下脱去甲基保护基,得到最终产物卡比多巴(Ⅹ)。该研究结果为卡比多巴的合成,提供了一条以天然左旋多巴为原料的合成路线。

L-甲基多巴的合成工艺改进

以3,4-二甲氧基苯丙酮为原料,经Strecker反应得到(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈,然后用L-酒石酸拆分得到L-(3’,4’-二甲氧基苯基)-2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐,再经水解、脱甲基得到目标产物L-甲基多巴,收率为50.4%。

左旋多巴Schiff碱的合成及其不对称相转移催化烷基化

通过天然左旋多巴与不同芳香醛酮的反应,合成出5种左旋多巴Schiff碱5a～5e,其中5c～5e是文献中未见报道的化合物.然后以这些左旋多巴Schiff碱为底物,通过不对称相转移催化烷基化反应,合成出具有光学活性的甲基多巴及其类似物.同时,研究探讨了不同相转移催化剂及不同反应条件对左旋多巴Schiff碱甲基化反应的影响.

左旋甲基多巴分子印迹微球给药系统的合成、表征及药物缓释研究

采用沉淀聚合法合成了左旋甲基多巴(L-Methyldopa,LMD)分子印迹聚合物微球(MIPMs),并对其合成条件进行了详细研究.结果表明,聚合温度和引发剂的用量对微球的大小和形态有较大的影响,微球的粒径随聚合温度的降低而增大,随偶氮二异丁睛(AIBN)量的增大而增大.而模板分子似乎对微球粒径的影响不是很明显.通过扫描电镜、静态吸附试验(BET)和斯卡查德分析(Scatchardanalysis)、红外光谱分析和模拟人体胃液扩散实验等对微球的外貌形态、吸附性能、分子印迹效果和药物缓释效果进行了表征.BET吸附实验和Scatchard分析结果表明,分子印迹聚合微球(MIPMs)的最大静态吸附量是非印迹聚合物微球(NIPMs)的3倍.药物扩散实验表明,LMD在非印迹微球(NIPMs)上的释药率几乎与时间呈直线关系,说明其释药过程完全受扩散控制;而LMD在MIPMs上的释药率则呈曲线上升趋势,说明其释药过程除了受扩散控制外,还受到药物模板分子与MIPMs之间的印迹效应的协同作用的控制,从而达到了缓释药物分子的目的.实验结果表明,在模拟胃液中,MIPMs释放药物的持续时间(10h)是NIPMs持续时间(5h)的2倍,表明分子印迹微球确实具有缓释药物的效果.因此,MIPMs有望进一步应用于LMD药物缓释系统的研究.

L-甲基多巴的波谱学数据和结构确证

目的确证L-甲基多巴的结构。方法采用紫外、红外、氢谱、碳谱和质谱等方法进行结构解析。结果在0.1mol·L-1氢氧化钠溶液中最大吸收峰发生红移;红外光谱表明分子中含有羟基、氨基、羰基和苯环等结构;碳谱显示结构中含有10个碳;质谱的分子离子峰m/z为211。结论通过上述方法可以确证L-甲基多巴的结构。