四种左旋多巴和卡比多巴二肽的合成

左旋多巴(L-DOPA)是目前治疗帕金森病最有效的药物,被称作“黄金标准”;卡比多巴(Carbidopa)是外周芳香族氨基酸脱羧酶(DDC)抑制剂,与L-DOPA合用,可使L-DOPA的疗效增强。目前文献记载的含多巴二肽衍生物合成方法条件复杂、步骤繁琐、消耗大量试剂、成本高且产率低。本课题采用N-和C-端无保护的左旋多巴和氨基酸琥珀酰亚胺酯为原料,通过两步法合成了四种左旋多巴二肽衍生物;该方法简单、经济、目标产物产率高。采用上述合成策略,成功合成了四种全新的卡比多巴二肽衍生物。即H-Met-Carbidopa-OH、H-Val-Carbidopa-OH、H-Ala-Carbidopa-OH、H-Phe-Carbidopa-OH。采用HR-MS、^(1)H-NMR、^(13)C-NMR对化合物进行结构表征。溶解度测试表明,在pH为6.1~6.5之间,四种L-DOPA二肽与四种Carbidopa二肽的水溶性皆大于0.050 mol·L^(-1),较L-DOPA与Carbidopa的水溶性都有显著的提升。

多巴类药物的研究进展

综述了甲基多巴和卡比多巴这2种多巴类药物的合成方法进展,全文涉及了18篇参考文献。

从天然左旋多巴合成卡比多巴

天然左旋多巴(Ⅰ)为原料,通过酯化反应得到左旋多巴酯盐酸盐(Ⅱ),Ⅱ与苯甲醛反应得到左旋多巴胺苯甲醛Schiff碱(Ⅲ)。通过相转移催化反应的方法,Ⅲ经过甲基化得到甲基多巴苯甲醛希夫碱(Ⅳ),Ⅳ进一步水解得到具有光学活性的甲基多巴(Ⅴ)。Ⅴ变为乙酯(Ⅵ)后与尿素反应得到化合物(Ⅶ),Ⅶ通过硫酸二甲酯保护羟基得到化合物(Ⅷ),Ⅷ在次氯酸钠作用下脲基被还原成肼基从而得到化合物(Ⅸ),最后,Ⅸ在浓盐酸作用下脱去甲基保护基,得到最终产物卡比多巴(Ⅹ)。该研究结果为卡比多巴的合成,提供了一条以天然左旋多巴为原料的合成路线。

L-α-(3,4-二甲氧基苄基)-α-脲基丙酸的合成新工艺

研究了卡比多巴中间体L-α-(3,4-二甲氧基苄基)-α-脲基丙酸(1)的合成新工艺。以L-α-(3,4-二甲氧基苄基)-α-氨基丙酸盐酸盐(2)为起始原料,首先在甲醇中氯化氢气体催化下进行氨基酸的酯化反应,得到L-α-(3,4-二甲氧基苄基)-α-氨基丙酸甲酯(3),收率90.7%;然后在三乙胺存在下,用双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)法对氨基进行氯甲酰化、用氨气进行氨解,得到L-α-(3,4-二甲氧基苄基)-α-脲基丙酸甲酯(4),收率77.7%;最后用浓盐酸水解得到目标产物(1),收率91.5%,三步总收率达64.5%。重点考察了氯化氢气体、BTC及盐酸用量对反应收率的影响。采用核磁共振氢谱和碳谱,质谱对有关化合物进行了结构表征。该工艺条件温和,操作简便,环境友好,收率良好,具有潜在的工业应用前景。

肢端肥大症患者垂体生长激素细胞对多巴胺能药物反应异常的研究

为研究多巴胺(DA)能药物对垂体生长激素(GH)细胞功能的影响.静脉滴注(iv gtt)DA及口服左旋多巴(LD),结果正常人及肢端肥大症患者的GH分泌分别受到兴奋和抑制,而联合服用LD及卡比多巴(CD),则LD抑制肢端肥大症患者GH分泌的作用消失,支持垂体GH细胞异常是其对DA能药物反应异常的原因。

国产卡别多巴并用左旋多巴治疗125例震颤麻痹的临床观察

用国产“卡别多巴加左旋多巴”片治疗125例原发性震颤麻痹患者,其中未用过多巴类药物治疗者48例,有效39例(81.25%)。已用左旋多巴治疗者20例,改用本品后症状有进一步改善者19例(95%),疗效进步率平均提高33.75%,左旋多巴用量平均减少54.84%。已用 Madopar 治疗者55例,改用本品后症状有进一步改善者37例(67.28%),疗效进步率平均提高23.56%。已用 sinemet 治疗的2例,改用本品相似剂量治疗,取得相似疗效。副反应表现为胃肠道与心血管症状、中枢神经系统有不自主运动12例,开-关现象2例,精神症状2例。