点击化学制备AChE/MAO-B双抑制剂及活性评价

通过点击化学(Click)设计、合成了22个香豆素衍生物。多数化合物在微摩尔范围内表现出良好的AChE和MAO-B双抑制活性,具有良好的生物相容性。尤其是一种名为A2B5的化合物,对AChE和MAO-B的IC_(50)分别为(0.23±0.02)、(0.31±0.03)μmol/L,是最佳的AChE/MAO-B双抑制剂。实验结果表明香豆素基团是一类有效的AChE和MAO-B双抑制活性基团,羟基取代苯环的存在能够增强抑制活性。分子对接研究发现A2B5是双位点抑制剂,苯基部分结合到AChE的CAS位点,香豆素结合到PAS位点,三氮唑环占据两个活性位点的中间峡谷。A2B5的香豆素部分结合到MAO-B的入口空腔,苯基部分结合到底物空腔,并嵌入到Tyr435、Tyr398和FAD形成的“芳香笼”。总之,香豆素C7位置取代衍生物可以被开发为AChE/MAO-B双抑制剂,为进一步开发抗阿尔茨海默病的双靶点药物提供一个新的起点。

选择性MAO-B抑制剂TM-5对胶质瘤U87细胞自噬和凋亡的影响

目的探讨选择性单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂TM-5对胶质瘤U87细胞体外自噬及凋亡的影响。方法正常培养胶质瘤细胞株U87,随机分为6组:对照组不做处理,5、10、25、50、100μmoL/L TM-5组分别予以5、10、25、50、100μmoL/L TM-5处理细胞,每组设3个复孔。采用噻唑蓝(MTT)法检测细胞活力;流式细胞术检测细胞凋亡;实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测促凋亡蛋白Bcl-2相关蛋白X(Bax)、抑凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)的基因表达;蛋白质免疫印迹(WB)检测细胞凋亡相关蛋白Bax和切割后半胱氨酸蛋白酶3(cleaved caspase-3)以及自噬相关标志蛋白Beclin-1、自噬相关蛋白1轻链-Ⅱ(LC3-Ⅱ)和P62表达。结果与对照组比较,10、25、50、100μmoL/L TM-5组U87细胞存活率降低(P<0.05),选取5、10、25μmoL/L TM-5组(细胞存活率>50%)进行后续实验。与对照组比较,10、25μmoL/L TM-5组相对细胞凋亡率、细胞中LC3-Ⅱ和Bax蛋白相对表达量升高,差异有统计学意义(P<0.05);5、10、25μmoL/L TM-5组U87细胞中促凋亡基因Bax mRNA相对表达水平、Beclin-1和cleaved caspase-3蛋白相对表达量升高,抑凋亡基因Bcl-2 mRNA、P62蛋白相对表达量降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论TM-5可抑制胶质瘤U87细胞存活,可上调Beclin-1、LC3-Ⅱ、Bax和cleaved caspase-3,下调Bcl-2和P62表达,诱导细胞自噬和凋亡。

帕金森病治疗药物的研究进展

帕金森病是一种进展缓慢的神经系统疾病，严重影响老年人的健康与生活质量。本文对已临床使用或正在临床试验的司来吉兰、培高利特、他利克索、卡麦角林、拉扎贝胺、托卡朋、恩他卡朋、罗匹尼罗等１０多个药物的疗效、作用机制、给药剂量方案与毒副作用等作一简述。

帕金森病治疗药物的研究与开发

帕金森病 (PD)是一种进行性神经退化疾病 ,严重影响病人生活质量。根据作用机制的不同 ,分类概述用于PD治疗的多巴胺激动剂、谷氨酸受体拮抗剂、儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶 -

以单胺氧化酶B为靶点的抗帕金森病药物的研究进展

单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂包括可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂,可用于帕金森病的治疗。不可逆性抑制剂的副作用较大,临床应用受到限制。寻求抑制性强、选择性高、毒副作用小的MAO-B可逆性抑制剂已成为药物化学研究的热点。本文回顾了近年对MAO-B抑制剂的研究进展,按照化学结构进行了分类阐述,并对其作用机制进行了概括性的总结。

异甘草素衍生物的合成及其抑制单胺氧化酶B的活性研究

异甘草素是中药甘草的活性成分之一,被发现对单胺氧化酶B(MAO-B)具有一定的抑制活性(IC50为47. 2μmol·L-1)。然而,其确切构效关系迄今尚未明确,此外,异甘草素对MAO-B的抑制专一性也不算理想。为探讨异甘草素抑制MAO-B的构效关系及寻找活性更优,专一性更好的MAO-B抑制剂,该文基于异甘草素母体结构,合成了13个衍生物,其纯度和结构均经UPLC,1H-NMR,13C-NMR及HRMS确证。以异甘草素为阳性对照,评价了所合成化合物对人MAO-B的抑制活性。活性结果初步阐明了异甘草素抑制MAO-B的构效关系,并发现了高活性化合物C8,其IC50为1. 4μmol·L-1,比异甘草素提高了约16倍,选择性提高了30倍以上。酶抑制动力学研究显示,C8属于竞争型抑制剂。另外,C8在体外对神经胶质细胞并未表现出明显的细胞毒性,值得进一步深入研究。

司来吉兰的临床研究进展及安全性

通过文献回顾,详细描述单胺氧化酶-B抑制剂司来吉兰的研究历史、化学结构、药动学及临床研究的进展,并从多方面阐述其安全性。司来吉兰10 mg·d-1单药治疗能改善早期帕金森病(PD)患者的运动徐缓/少动症状,延迟左旋多巴的应用,延迟疾病的进展。司来吉兰与左旋多巴合用可改善晚期PD患者症状,减少左旋多巴服药次数和剂量,改善和减少与左旋多巴剂量相关的症状波动。除PD外,研究发现司来吉兰能有效治疗儿童和成人的注意力缺陷多动症;改善阿尔茨海默病和额颞痴呆患者的认知功能和日常生活能力;减少发作性睡病的突发睡眠次数;减少睡眠中周期性肢体运动的肌阵挛发作次数;有效治疗PD伴发抑郁,且对戒烟有帮助。司来吉兰的治疗剂量安全性佳。

治疗帕金森病新药沙芬酰胺

沙芬酰胺是一种单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂,可辅助左旋多巴或卡比多巴用于治疗帕金森病患者"开-关"现象的"关"期("off"episodes)。本文对其药理作用、药动学、药物相互作用、临床评价、安全性、用法用量等进行综述。